Narodil se ve Florencii jako syn Petra Medicejského a Alfonsiny Orsini. Jeho prarodiči z otcovy strany byli Lorenzo Velkolepý a Clarice Orsini a z matčiny strany Roberto Orsini a Kateřina San Severino.
V roce 1516 ho jeho strýc, papež Lev X. povýšil na vévodu z Urbina. Po krátké nevoli bývalého vévody Francesca Marii I. della Rovere byl Lorenzo jmenován velitelem vojenské jednotky 10.000 mužů, kteří měli za úkol Francesca dopadnout. Lorenzo byl však zraněn a odjel do Toskánska. Lorenzo vévodství Urbino získal smlouvou v září téhož roku 1516. Území se vrátilo rodině della Rovere již po Lorenzově smrti.
Jako vévoda z Urbina se Lorenzo 13. června 1518 oženil s Madeleine de la Tour, dcerou Jana III. hraběte z Auvergne. Z manželství vzešla dcera Kateřina narozená v roce 1519, pozdější manželka francouzského krále Jindřicha II. Kateřina Medicejská.
Lorenzo zemřel na syfilis jen 21 dní po narození dcery a 6 dní po smrti své manželky.
Byl pohřben v Nové sakristii kostela San Lorenzo ve Florencii. Sochy vytvořil Michelangelo v letech 1525–1530: Tumbu zdobí pololežící alegorické sochy Svítání a Soumraku, ve výklenku nad hrobkou je zpodoben Lorenzo ve zbroji římského vojáka s přilbou na hlavě, sedící v pozici zamyšleného filozofa.