Českem vede silnice E49 v délce 321 km, z toho asi 60 km po dálnicích nebo silnicích dálničního typu. Propojuje tři krajská města a je jednou z páteřních tangenciálních tras v Čechách (spolu s E442 a E551). V úseku Cheb – Plzeň k ní existuje kratší (o 22 km) a rychlejší (cca o půl hodiny) alternativní trasa po silnici I/21 přes Mariánské Lázně a po dálnici D5.