Sangallo se narodil ve Florencii v rodině s uměleckými tradicemi. Jeho dědeček Francesco Giamberti byl řezbář a strýcové známí florentští architekti.
Ještě coby mladík odešel Antonio do Říma, kde se stal žákem a následovníkem Donata Bramanteho. Po většinu života pracoval převážně v Římě ve službách několika papežů. K jeho nejkrásnějším stavbám patří kostel Santa Maria di Loreto postavený z cihel a travertinu. Dokončil také kostel San Giovanni dei Fiorentini započatý Jacopem Sansovinem, který se hrdě zvedá nad Tiberou nedaleko mostu Sant'Angelo.
Po Raffaelově smrti v roce 1520 byl jmenován hlavním architektem baziliky sv. Petra. Kromě toho se v Římě i v samotném Vatikánu podílel na stavbě celé řady církevních i světských budov. Za všechny lze uvést alespoň palác rodu Farnesiů posléze dokončený Michelangelem.
Po vyplenění Říma německými lancknechty císaře Karla V. v roce 1527 (tzv. sacco di Roma) pracoval Antonio da Sangallo převážně v jiných italských městech, hlavně jako vojenský architekt. Navrhl mimo jiné opevnění města Ancona a na žádost papežeKlementa VII. zbudoval 62 m hlubokou, ve skále vytesanou studnu ve městě Orvieto.