PROFILBARU.COM

Sinapsna vezikula
Sinapsna vezikula
	Neuron A' (prenošenje) do neurona B (primanje).; 1. Mitohondrija;; 2. Sinapsna vezikula sa neurotransmiterima;; 3. Autoreceptor; 4. Sinapsa sa oslobođenim neurotransmiterom (serotonin);; 5. Postsinapsni receptori aktivirani neurotransmiterom (indukcija postsinapsnog potencijala);; 6. Kalcijski kanal;; 7. Vezikulska egzocitoza;; 8. Ponovno prihvaćeni neurotransmiter.
Detalji
Sistem	Nervni
Porijeklo	Nervni greben
Identifikatori
Latinski	'Vesicula synaptica
MeSH	D013572
TH	TH {{{2}}}.html HH2.00.06.2.00004 .{{{2}}}.{{{3}}}
	Anatomska terminologija [uredi na Wikidata]

U neuronu, sinapsne vezikule (ili neurotransmiterske vezikule) pohranjuju različite neurotransmitere koji se oslobađaju u sinapsi. Oslobađanje je regulirano naponsko ovisnim kalcijskim kanalom. Vezikule su neophodne za propagiranje nervnih impulsa između neurona i konstantno ih stvara ćelija. Područje u aksonu koje sadrži grupe vezikula je aksonski terminal ili "terminalno dugme". U periodu od deset minuta stimulacije na 0,2 Hz može se osloboditi do 130 vezikula po tipki/dugmetu.^[1] U vidnom korteksu ljudskog mozga, sinapsne vezikule imaju prosječni prečnik od 39,5 nanometara (nm) sa standardnom devijacijom od 5,1 nm.^[2]

Struktura

Sinapsne vezikule su relativno jednostavne jer se u sferu prečnika 40 nm uklapa samo ograničen broj proteina. Pročišćene vezikule imaju omjer protein:fosfolipidi 1:3 sa sastavom lipida od 40% fosfatidilholina, 32% fosfatidiletanolamina, 12% fosfatidilserina, 5 % fosfatidilinozitola i 10% holesterola.^[4]

Sinaptičke vezikule sadrže dvije klase obaveznih komponenti: transportni proteini uključeni su u preuzimanje neurotransmitera i prometne proteine koji učestvuju u egzocitozama, endocitozama i recikliranju sinapsnih vezikula.

Transportni proteini sastoje se od protonske pumpe i stvaraju elektrohemijski gradijent, koji omogućava uzimanje neurotransmitera, i neurotransmiterskih transportera koji regulišu stvarni unos neurotransmitera. Neophodan protonski gradijent stvara V-ATPaza, koja razlaže ATP za energiju. Vezikulski transporteri pomjeraju neurotransmitere iz ćelijske citoplazme u sinapsne vezikule. Vezikulski transporter glutamata, naprimjer, ovim procesom sekvestriraju glutamat u vezikule.
Proteini prometa su složeniji. Uključuju unutrašnje membranske proteine, periferno vezane proteine i proteine kao što su SNARE-ovi. Ovi proteini ne dijele karakteristiku koja bi ih učinila prepoznatljivim kao proteined sinapsnih vezikula, a malo se zna o tome kako se ovi proteini specifično talože u sinapsne vezikule. Mnogi, ali ne svi poznati sinapsni vezikulsni proteini, stupaju u interakciju sa nevezikulskim proteinima i povezani su sa specifičnim funkcijama.^[4]

Stehiometrija za kretanje različitih neurotransmitera u vezikulu data je u sljedećoj tabeli.

Tip(ovi) neurotransmitera	Kretanje prema unutra	Kretanje prema van
Noradrenalin, dopamin, histamin, serotonin i acetilholin	Neurotransmiter⁺	2 H⁺
GABA i glicin	Neurotransmiter	1 H⁺
Glutamat	Neurotransmiter⁻ + Cl⁻	1 H⁺

Nedavno je otkriveno da sinapsne vezikule sadrže i male molekule RNK, uključujući fragmente tRNK, Y RNK i mirRNK.^[5] Vjeruje se da ovo otkriće ima širok utjecaj na proučavanje hemijskih sinapsi.

Efekti neurotoksina

Poznato je da neki neurotoksini, kao što je batrahotoksin, uništavaju sinapsne vezikule. Tetanusbi toksin oštećuje membranski protein povezan sa vezikulama (VAMP), tip v-SNARE, dok botulinum toksin oštećuje t-SNARE i v-SNARE i tako inhibira sinapsni prijenos.^[6] Paukov toksin zvani alfa-latrotoksin vezuje se za neureksine, oštećujući vezikule i izazivajući masovno oslobađanje neurotransmitera.

Bazeni vezikula

Vezikule u nervnom terminalu grupirane su u tri bazena: bazen koji se lahko može osloboditi, bazen za reciklažu i rezervni bazen.^[7] Ovi bazeni razlikuju se po svojoj funkciji i položaju u nervnom terminalu. Lahko otpustivi bazeni spojeni su sa ćelijskom membranom, što ih čini prvom grupom vezikula koje se oslobađaju na stimulaciju. Bazen koji se lahko oslobađa je mali i brzo se iscrpljuje. Reciklirajući bazen je blizu ćelijske membrane i ima tendenciju da se kruži uz umjerenu stimulaciju, tako da je brzina oslobađanja vezikula ista ili niža od brzine formiranja vezikula. Ovaj bazen je veći od bazena koji se lahko može osloboditi, ali mu je potrebno više vremena da postane mobiliziran. Rezervni bazen sadrži vezikule koje se ne oslobađaju u normalnim uslovima. Ovaj rezervni bazen može biti prilično velik (~50%) u neuronima uzgojenim na staklenoj podlozi, ali je vrlo mali ili ga nema na zrelim sinapsama u netaknutom moždanom tkivu.^[8]^[9]

Fiziologija

Cikus sinapsnih vezikula

Ciklusi sinapsnih vezikula mogu se podijeliti u nekoliko ključnih koraka:^[10]

1. Prijenos u sinapsu

Komponente sinapsnih vezikula se u početku prenose u sinapsu, koristeći članove porodice motornih kinezina. U C. elegans glavni motor za sinapsne vezikule je UNC-104.^[11] There is also evidence that other proteins such as UNC-16/Sunday Driver regulate the use of motors for transport of synaptic vesicles.^[12]

2. Učitavanje transmitera

U sinapsi, sinapsne vezikule pune se neurotransmiterom. Punjenje transmitera je aktivan proces koji zahtijeva transporter neurotransmitera i ATPaznu protonsku pumpu koja obezbeđuje elektrohemijski gradijent. Ovi transporteri su selektivni za različite klase transmitera. Do danas opisana je karakterizacija unc-17 i unc-47, koji kodiraju vezikulskiki acetilholinski transporter i vezikulski GABA transporter.^[13]

3. Pristajanje

Napunjene sinapsne vezikule moraju pristati blizu mjesta oslobađanja, međutim pristajanje je korak u ciklusu o kojem se malo zna. Mnogi proteini na sinapsnim vezikulama i na mjestima oslobađanja su identificirani, ali nijedna od identificiranih interakcija protein-protein vezikula i proteina mjesta oslobađanja ne može objasniti fazu spajanja ciklusa. Mutanti u rab-3 i munc-18 mijenjaju pristajanje vezikula ili organizaciju vezikula na mjestima oslobađanja, ali ne ometaju u potpunosti pristajanje.^[14] SNARE proteini su u ovom ciklusu također uključeni u korak pristajanja.^[15]

4. Grundiranje (priprema)

Nakon što sinapsne vezikule inicijalno pristanu, moraju biti pripremljene prije nego što počnu fuziju. Prvi sloj (grundiranje) priprema sinapsne vezikule obavlja se tako da su u stanju da se brzo spoje kao odgovor na priliv kalcija. Smatra se da ovaj korak pripreme uključuje formiranje djelimično sastavljenih SNARE-ovih kompleksa. U ovom događaju učestvuju proteini Munc13, RIM i RIM-BP.^[16] Smatra se da Munc13 stimulira promjenu t-SNARE sintaksina iz zatvorene konformacije u otvorenu konformaciju, koja stimulira sklapanje kompleksa v-SNARE /t-SNARE.^[17] RIM također regulira pripremu, ali nije od suštinskog značaja za korak.

5. Fuzija

Primirane vezikule se vrlo brzo spajaju kao odgovor na povišenje kalcija u citoplazmi. Smatra se da ovaj događaj fuzije posreduju direktno SNARE-ovi i da ga pokreće energija dobijena iz SNARE sklopa. Okidač za ovaj događaj koji se odnosi na kalcij je sinaptotagmin proteina sinapsnih vezikula koji vezuje kalcij. Sposobnost SNARE-a da posreduju u fuziji na način ovisan o kalciju nedavno je rekonstituisan i in vitro. U skladu s tim da su SNARE bitni za proces fuzije, v-SNARE i t-SNARE mutacije C. elegans[ su smrtonosne. Slično tpme, mutanti u rodu Drosophila i nokauti kod miševa ukazuju da ove SNARE-i imaju ključnu ulogu u sinapsnoj egzocitozi.^[10]

6. Endocitoza

Ovo objašnjava ponovni unos sinapsnih vezikula u modelu pune kontaktne fuzije. Međutim, druge studije prikupljaju dokaze koji sugeriraju da ovaj tip fuzije i endocitoza nije uvijek slučaj.

Recikliranje vezikula

Smatra se da su dva vodeća mehanizma djelovanja odgovorna za recikliranje sinaptičkih vezikula: *potpuna kolapsna fuzija i

postupak "poljubi i beži". Oba mehanizma počinju formiranjem sinapsnih pora koje oslobađaju neurotransmiter u vanćelijski prostor. Nakon oslobađanja neurotransmitera, pora se može ili u potpunosti proširiti tako da vezikula potpuno kolabira u sinapsnu membranu, ili se može brzo zatvoriti i otkinuti membranu kako bi se stvorila fuzija "poljubi i beži".^[18]

Fuzija potpunim kolapsom

Pokazalo se da periodi intenzivne stimulacije na neurvnim sinapsama smanjuju broj vezikula, kao i povećavaju ćelijski kapacitet i površinu.^[19] Ovo ukazuje na to da se sinapsne vezikule, nakon što oslobode svoj neurotransmiterski teret, spajaju sa ćelijskom membranom i postaju dio nje. Nakon označavanja sinapsnih vezikula sa HRP-om (peroksidaza hrena), Heuser i Reese su otkrili da su dijelovi ćelijske membrane na žabljem nervnomišićnom spoju bili preuzeti u ćelije i pretvoreni nazad u sinapsne vezikule.^[20] Studije sugeriraju da cijeli ciklus egzocitoze, preuzimanja i reformacije sinapsnih vezikula zahtijeva manje od jedne minute.^[21]

U potpunoj kolapsnoj fuziji, sinapsna vezikula spaja se i postaje ugrađena u ćelijsku membranu. Formiranje nove membrane je proces posredovan proteinima i može se dogoditi samo pod određenim uvjetima. Nakon akcijskog potencijala, Ca²⁺ preplavljuje presinapsnu membranu. Ca²⁺ vezuje se za specifične proteine u citoplazmi, od kojih je jedan sinaptotagmin, koji zauzvrat pokreće potpunu fuziju sinapsne vezikule sa ćelijskom membranom. Ovo potpuno spajanje pora potpomognuto je proteinima SNARE. Ova velika porodica proteina posreduje u spajanju sinapsnih vezikula na ATP ovisan način. Uz pomoć sinaptobrevina na sinapsnoj vezikuli, t-SNARE kompleks na membrani, koji se sastoji od sintaksin i SNAP-25, može pristati, primiti i spojiti sinapsnu vezikulu u membranu.^[22]

Pokazalo se da je mehanizam koji stoji iza potpunog kolapsa meta toksina botulinumskih i tetanusnih toksina. Botulinski toksin ima aktivnost proteaza koje razgrađuju SNAP-25 protein. SNAP-25 protein je potreban za fuziju vezikula koje oslobađaju neurotransmitere, posebno acetilholin.^[23] Botulinum toksin u suštini cijepa ove SNARE proteine i na taj način sprječava spajanje sinapsnih vezikula sa ćelijskom sinapsnom membranom i oslobađanje njihovih neurotransmitera. Tetanusni toksin slijedi sličan put, ali umjesto toga na sinapsnoj vezikuli napada protein sinaptobrevin. Zauzvrat, ovi neurotoksini sprečavaju sinapsne vezikule da završe potpunu kolapsnu fuziju. Bez ovog mehanizma može doći do grčenja mišića, paralize i smrti.

"Poljubi-i-bježi"

Drugi mehanizam kojim se recikliraju sinapsne vezikule poznat je kao fuzija poljubi-i-bježi. U ovom slučaju, sinapsna vezikula "ljubi" ćelijsku membranu, otvarajući malu poru kroz koju će se osloboditi korisni neurotransmiter, zatim zatvara pore i reciklira se nazad („bježi“) u ćeliju.^[18] Ovajh mehanizam bio je tema žestokih debata. Njegovi efekti su uočeni i zabilježeni; međutim, razlog za njegovu upotrebu za razliku od potpunr kolapsne fuzije se još uvijek istražuje. Nagađa se da se poljubi i bježi često koristi za očuvanje oskudnih vezikulskih resursa, kao i da se koristi za odgovor na visokofrekventne ulaze.^[24] Eksperimenti su dokazali događaje poljubi i bježi. Prvi put koji su primijetili Katz i del Castillo, kasnije je uočeno da se mehanizam poljupca i bježanja razlikuje od pune kolapsne fuzije u tome što se ćelijska kapacitivnost nije povećavala.^[24] Ovo pojačava ideju o modusu poljupca i bjega, u kojem sinapsna vezikula oslobađa svoj teret i zatim se odvaja od membrane.

Modulacija

Čini se da ćelije stoga imaju najmanje dva mehanizma za recikliranje membrane. Pod određenim uslovima, ćelije se mogu prebaciti s jednog mehanizma na drugi. Spora, konvencijskaa, potpuna kolapsna fuzija dominira sinapsnom membranom kada su nivoi Ca²⁺ niski, a mehanizam brzog poljupca i bjega se prati kada su visoki nivoi Ca²⁺.

Ales et al. pokazali su da povišene koncentracije vanćelijskih iona kalcija pomjeraju preferirani način recikliranja i oslobađanja sinapsnih vezikula na mehanizam poljubi i bježi na način koji ovisi o koncentraciji kalcija. Predloženo je da se tokom sekrecije neurotransmitera u sinapsama, način egzocitoze modulira kalcijem, kako bi se postigli optimalni uslovi za spregnutu egzocitozu i endocitozu prema sinapsnoj aktivnosti..^[25]

Eksperimentalni dokazi sugeriraju da je poljubac i bjeg dominantan način sinapsnog otpuštanja na početku nizova stimulansa. U ovom kontekstu, ovaj model odražava veliku vjerovatnoću oslobađanja vezikula. Učestalost poljupca i bjega se također povećava brzim aktiviranjem i stimulacijom neurona, što sugerira da je kinetika ovog tipa oslobađanja brža od drugih oblika vezikulskog oslobađanja.^[26]