Posttranskripcijska regulacija

Posttranskripcijska regulacija je kontrola ekspresije gena na nivou RNK. Javlja se kada se RNK-polimeraza veže za promotor gena i sintetizira nukleotidnu sekvencu. Stoga, kao što ime govori, javlja se između faze transkripcija i translacija ekspresije gena. Ove kontrole su kritične za regulaciju mnogih gena u ljudskim tkivima.[1][2] Također ima veliku ulogu u fiziologiji ćelije, jer je upletena u patološka stanja kao što su rak i neurodegenerativne bolesti.[3]

Mehanizam

Nakon što su proizvedeni, stabilnost i distribucija različitih transkripata se reguliše (posttranskripcijska regulacija) pomoću RNK-vezanih proteina (RBP) koji kontrolišu različite korake događaje kao što su alternativna prerada, jedarna degradacija (egzosoma), obrada, jedarni eksport (tri alternativna puta), sekvestracija u P-tijela za skladištenje ili degradaciju i konačno translaciju. |Ovi proteini to postižu zahvaljujući motivu prepoznavanja RNK (RRM) koji vezuje specifičnu sekvencu ili sekundarnu strukturu transkripata, tipično na pet primarnih neprevedenih regija (5' UTR) i tri primarne neprevedene regije (3' UTR) transkripta. Ukratko, sekvence dsRNK, koje će se razgraditi na siRNK unutar organizma, poklopit će se s RNK, kako bi inhibirali ekspresiju gena u ćeliji.

Moduliranje zatvaranja, prerade, dodavanja Poly(A) repa, stope jedarnog eksporta specifične su za sekvencu i u nekoliko konteksta sekvestracija RNK transkripta dešava se u eukariotima, ali ne i u prokariotima. Ova modulacija je rezultat proteina ili transkripta koji je zauzvrat reguliran i može imati afinitet za određene sekvence.

  • Kapiranje mijenja 5′ kraja miRNK u 3' kraja preko 5'- 5' veze, koja štiti iRNK od 5' egzonukleaze, koja razgrađuje stranu RNK. Poklopac također pomaže u vezivanju ribosoma. Osim toga, predstavlja jedinstvenu oznaku za ispravan gen. Stoga, pomaže u odabiru mRNA koja će biti prevedena.
  • Prerada RNK uklanja intronske nekodirajuće regije koje se transkribiraju u RNK, kako bi iRNK mogla stvoriti proteini. Ćelije to rade tako što se splajsosomi vežu na obje strane introna, umotavajući intron u krug, a zatim ga cijepajući. Zatim se spajaju dva kraja egzona.
  • Dodavanje poli(A) repa inače poznato kao poliadenilacija. To jest, dio RNK koji je napravljen samo od adenin baza se dodaje na 3' kraj i djeluje kao pufer za 3' egzonukleazu kako bi se povećao poluživot mRNA. Osim toga, dugačak poli(A) rep može povećati translaciju. Poly(A)-vezujući protein (PABP) se vezuje za dugi poli(A) rep i posreduje u interakciji između EIF4E i EIF4G koja podstiče inicijaciju translacije.
  • Editiranje RNK je proces koji rezultira varijacijom sekvence u molekuli RNK, a kataliziraju ga enzimi. Ovi enzimi uključuju adenozin-deaminazu koja djeluje na RNK (ADAR) enzime, koji hidrolitskom deaminacijom pretvaraju specifične ostatke adenozina u inozin u molekuli iRNK. Tri ADAR enzima su klonirana, ADAR1, ADAR2 i ADAR3, iako se pokazalo da samo prva dva podtipa imaju aktivnost editirnja RNK. Mnoge iRNK osjetljive su na efekte editiranja RNK, uključujući podjedinice glutamatnih receptora GluR2, GluR3, GluR4, GluR5 i GluR6 (koje su komponente AMPA i kainatnih receptora), serotonin2C receptor, GABA-alfa3 receptorsku podjedinicu, enzim triptofan-hidroksilaza TPH2, virus hepatitisa delta i više od 16% mikroRNK. Pored ADAR enzima, postoje i CDAR enzimi koji pretvaraju citozine u specifične RNA molekule u uracil. Ovi enzimi se nazivaju 'APOBEC' i imaju genske lokuse na 22q13, regiji blizu hromosomske delecije koja se javlja kod velokardiofacijalnog sindroma (22q11) i koja je povezana sa psihozom. Editiranje RNK se opširno proučava u odnosu na zarazne bolesti, jer proces editiranja mijenja funkciju virusa.
  • iRNK-stabilnost može se manipulirati, kako bi se kontrolisao njen poluživot, a poli(A) rep ima neki uticaj na ovu stabilnost, kao što je prethodno rečeno. Stabilna iRNK može imati poluživot do jednog dana ili više, što omogućava proizvodnju više proteinskog proizvoda; nestabilna iRNK se koristi u regulaciji koja se mora dogoditi brzo. Stabilnost iRNK je važan faktor koji se zasniva na stopama degradacije iRNK.[4]
  • Jedarni eksport: Samo jedna dvadesetina ukupne količine RNK napušta jedro, kako bi nastavila s translacijom. Ostatak molekula RNK, obično izrezani introni i oštećene RNK, zadržavaju se u jedru gdje se na kraju razgrađuju. iRNK napušta jedro tek kada je spremna da nastavi dalje, što znači da se jedarni eksport odlaže dok se ne završi prerada. Kao zanimljiva činjenica, postoje neki mehanizmi koji napadaju ovaj proces jedarnog eksporta, kako bi regulirali ekspresiju gena. Primjer reguliranog jedarnog transporta iRNK može se uočiti kod HIV-a.[1]

MikroRNA posredovana regulacija

MikroRNK (miRNK) regulišu ekspresiju više od 60% gena koji kodiraju proteine ljudskog genoma.[5] Ako je miRNK u izobilju, ona se može ponašati kao "prekidač", uključujući ili isključujući neke gene.[6] Međutim, izmijenjena ekspresija mnogih miRNK dovodi samo do skromne promjene od 1,5 do 4 puta u ekspresiji proteina njihovih ciljnih gena.[6] Pojedinačne miRNA često potiskuju nekoliko stotina ciljnih gena.[5][7] Represija se obično događa ili putem translacijskog utišavanja iRNK ili degradacijom iRNK, putem komplementarnog vezivanja, uglavnom za specifične sekvence u 3' neprevedenom području iRNK ciljnog gena.[8] Mehanizam translacijskog utišavanja ili degradacije iRNK implementira se preko RNK-indukovanog kompleksa utišavanja (RISC).

Značaj

Prokariotski primjer: Salmonella enterica (patogena γ-proteobakterija) može izraziti dva alternativna porina u zavisnosti od vanjskog okruženja (crijeva ili mutna voda), ovaj sistem uključuje EnvZ (osomotski senzor) koji aktivira OmpR (transkripcijski faktor) koji može vezati se za promotor visokog afiniteta, čak i pri niskim koncentracijama, a promotor niskog afiniteta samo pri visokim koncentracijama (po definiciji): kada je koncentracija ovog transkripcijslog faktora visoka, aktivira OmpC i micF i inhibira OmpF, koji se dalje inhibira nakon transkripcije pomoću micF RNK koji se vezuje za OmpF transkript[9]

Ovo područje istraživanja nedavno je dobilo na značaju zbog sve većeg broja dokaza da posttranskripcijska regulacija ima veću ulogu nego što se ranije očekivalo. Iako je proteina sa DNK-vezujućim domenom više nego proteina sa domenima koji se vezuju za RNK, nedavna studija Cheadlea et al. (2005) pokazala je da tokom aktivacije T-ćelija 55% značajnih promjena na nivou stabilnog stanja nije imalo odgovarajuće promjene na nivou transkripcije, što znači da su bile rezultat samo regulacije stabilnosti.[10]

Nadalje, RNK pronađena u jedru je složenija od one koja se nalazi u citoplazmi: više od 95% (baza) RNK sintetizirane RBN-polimeraze II nikada ne dospijeva u citoplazmu. Glavni razlog za to je uklanjanje introna, koji čine 80% ukupnih baza.[11] Neka istraživanja pokazala su da se, čak i nakon prerade, nivoi iRNK između citoplazme i jedra uveliko razlikuju.[12]

Razvojna biologija je dobar izvor modela regulacije, ali je zbog tehničkih poteškoća bilo lakše odrediti kaskade faktora transkripcije nego regulaciju na nivou RNK. U stvari, poznato je da nekoliko ključnih gena, kao što su nanos, vežu RNK, ali često su njihovi ciljevi nepoznati.[13] Iako proteini koji vezuju RNK mogu posttranskripcijski regulirati veliku količinu transkriptoma, ciljanje jednog gena je od interesa za naučnu zajednicu iz medicinskih razloga; RNK interferencija i mikroRNK koje su oba primjera posttranskripcione regulacije, regulišu uništavanje RNK i menjaju strukturu hromatina. Za proučavanje posttranskripcijske regulacije koristi se nekoliko tehnika, kao što je RIP-čip (RNK imunoprecipitacija na čipu).[14]

Također pogledajte

Reference

  1. ^ a b Alberts B (18. 11. 2014). Molecular biology of the cell (Sixth izd.). New York, NY. ISBN 978-0-8153-4432-2. OCLC 887605755.
  2. ^ Franks A, Airoldi E, Slavov N (maj 2017). "Post-transcriptional regulation across human tissues". PLoS Computational Biology. 13 (5): e1005535. Bibcode:2017PLSCB..13E5535F. doi:10.1371/journal.pcbi.1005535. PMC 5440056. PMID 28481885.
  3. ^ Dassi E (2017). "Handshakes and Fights: The Regulatory Interplay of RNA-Binding Proteins". Frontiers in Molecular Biosciences (jezik: engleski). 4: 67. doi:10.3389/fmolb.2017.00067. PMC 5626838. PMID 29034245.
  4. ^ Liu H, Luo M, Wen JK (maj 2014). "mRNA stability in the nucleus". Journal of Zhejiang University. Science. B. 15 (5): 444–54. doi:10.1631/jzus.B1400088. PMC 4076601. PMID 24793762.
  5. ^ a b Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs". Genome Res. 19 (1): 92–105. doi:10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. PMID 18955434.
  6. ^ a b Farazi TA, Spitzer JI, Morozov P, Tuschl T (2011). "miRNAs in human cancer". J. Pathol. 223 (2): 102–15. doi:10.1002/path.2806. PMC 3069496. PMID 21125669.
  7. ^ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (2005). "Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of the target mRNAs". Nature. 433 (7027): 769–73. Bibcode:2005Natur.433..769L. doi:10.1038/nature03315. PMID 15685193. S2CID 4430576.
  8. ^ Hu W, Coller J (2012). "What comes first: translational repression or mRNA degradation? The deepening mystery of microRNA function". Cell Res. 22 (9): 1322–4. doi:10.1038/cr.2012.80. PMC 3434348. PMID 22613951.
  9. ^ Mims C, Nash A, Stephen J (2001). Mims' Pathogenesis of Infectious Disease (5th izd.). Academic Press. ISBN 978-0-12-498264-2.
  10. ^ Cheadle C, Fan J, Cho-Chung YS, Werner T, Ray J, Do L, Gorospe M, Becker KG (2005). "Control of gene expression during T cell activation: alternate regulation of mRNA transcription and mRNA stability". BMC Genomics. 6: 75. doi:10.1186/1471-2164-6-75. PMC 1156890. PMID 15907206.
  11. ^ Jackson DA, Pombo A, Iborra F (2000). "The balance sheet for transcription: an analysis of nuclear RNA metabolism in mammalian cells". FASEB J. 14 (2): 242–54. doi:10.1096/fasebj.14.2.242. PMID 10657981. S2CID 23518786.
  12. ^ Schwanekamp JA, Sartor MA, Karyala S, Halbleib D, Medvedovic M, Tomlinson CR (2006). "Genome-wide analyses show that nuclear and cytoplasmic RNA levels are differentially affected by dioxin". Biochim. Biophys. Acta. 1759 (8–9): 388–402. doi:10.1016/j.bbaexp.2006.07.005. PMID 16962184.
  13. ^ Gilbert S, Barresi MJ (2003). Developmental Biology. Sinauer Associates. ISBN 0-87893-258-5.
  14. ^ Keene JD, Komisarow JM, Friedersdorf MB (2006). "RIP-Chip: the isolation and identification of mRNAs, microRNAs and protein components of ribonucleoprotein complexes from cell extracts". Nat Protoc. 1 (1): 302–7. doi:10.1038/nprot.2006.47. PMID 17406249. S2CID 25925403.

Vanjski linkovi

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!