Miotonusna distrofija je obično nasljedna od roditelja osobe, slijedeći autosomno dominantnu shemu nasljeđivanja. Postoje dva glavna tipa: tip 1 (DM1), zbog mutacija u genU DMPK i tip 2 (DM2), zbog mutacija GENA CNBP. Poremećaj se općenito pogoršava u svakoj generaciji. A tip DM1 može biti očit pri rođenju. DM2 je uglavnom blaži. Dijagnoza se potvrđuje putem genetičkog testiranja.
Miotonusna distrofija nasljeđuje se kao autosomno-dominantno obilježje.
Miotonusna distrofija je nasljedna bolest, autosomno dominantno svojstvo, tako da se u prosjeku prenosi na 50% potomaka pogođene osobe. Ova distrofija jedna je od nekoliko poznatih poremećaja ponavljanja trinukleotida. Određena područja DNK imaju ponovljene sekvence od tri ili četiri nukleotida.
Miotonusna distrofija (DM) je nasljedna bolest. Teški oblik DM, urođena miotonusna distrofija, može se pojaviti kod novorođenčadi majki koje imaju DM. Kongenitalna miotonusna distrofija može se naslijediti i preko očinskog gena, iako se smatra da je relativno rijetka. Urođeno znači da je stanje prisutno od rođenja.
DM1
U DM1, zahvaćeni gen je za miotonin-protein kinazu, koji kodira protein za kinazu miotonusne distrofije,[2] proteina pretežno eksprimiranog u skeletnim mišićima.[3] Ogovarajući gen se nalazi se na dugom kraku hromosoma 19.[4][5]
Histopatološki snimak DM2. Biopsija mišića koja pokazuje blage miopatske promjene i grupiranje atrofiranih brzih vlakana (tip 2, istaknuto). Imunohistohemijsko bojenje za miozin tipa 1 ("spori")
U DM1 dolazi do ekspanzije tripleta citozin – timin – guanin (CTG) u genu DMPK. Između 5 i 37 ponavljanja smatra se normalnim, dok se za osobe s između 38 i 49 ponavljanja smatra da imaju premutaciju i postoji rizik od rađanja djece s daljnjim proširenim ponavljanjima i, prema tome, simptomatsku bolest.[6] Osobe s više od 50 ponavljanja gotovo su uvijek simptomatske, uz neke zapažene iznimke. Duža ponavljanja obično su povezana s ranijim početkom i težom bolešću.
DMPK aleli sa više od 37 ponavljanja su nestabilni, a dodatni ponovljeni trinukleotidni mogu se umetnuti tokom diobe ćelija u mitozi i mejozi. Posljedično tome, djeca osoba sa premutacijama ili mutacijama nasljeđuju DMPK alele koji su duži nego kod njihovih roditelja i stoga je vjerovatnije da će biti pogođeni ili da imaju raniji početak i veću težinu stanja, fenomen poznat kao predviđanje. Ponavljanje trinukleotidne ekspanzije obično se smatra posljedicom ugradnje dodatnih baza kao rezultat klizanja lanaca tokom replikacije DNK ili sinteza u propravkama DNK.[7] Neusaglašenosti koje se javljaju tokom homologne rekombinacijealelnih popravki, popravljanja dvostrukog lanca ili tokom drugih procesa popravljanja DNK vjerovatno doprinose ekspanziji ponavljanju trinukleotida u DM1. Prijenos urođenog oblika s očeve strane je neuobičajen (13%), vjerovatno zbog selekcijskog pritiska na spermu s proširenim ponavljanjima, ali se početak u mladalaštvu ili kod odraslih podjednako prenosi od bilo kojeg roditelja. Predviđanje je obično manje ozbiljno nego u slučajevima nasljeđivanja od majke.
RNK iz ekspandiranog trinukleotidnog regiona ponavljanja stvara intranukleoplazmatske ukosničke petlje, zbog opsežne veze vodika između baznih parova C–G, a pokazano je da ovi separatori reguliraju spajanje MBNL1, kako bi stvorili karakteristična žarišta.[8]
Ponovljeno proširivanje DM2 mnogo je veće nego za DM1, u rasponu od 75 do preko 11.000 ponavljanja. Za razliku od DM1, veličina ponovljenog širenja DNK u DM2 ne čini razliku u dobi početka ili težine bolesti. Čini se da je predviđanje manje značajno kod DM2, a većina najnovijih pregleda navodi samo blago očekivanje kao obilježje DM2.
Postoje dva glavna tipa miotonusne distrofije. Tip 1 (DM1), poznat i kao Steinertova bolest, ima teški urođeni oblik i blaži oblik u djetinjstvu, kao i oblik u odraslih.[12] Ova bolest je najčešće u mišićima lica, musculus levator palpebrae superioris, sljepoočni, sternokleidomastoidni, distalni mišići podlaktice, intrinzični mišići šake i dorziflektori gležnja.[13]
Opisani su i drugi oblici miotonusne distrofije, koji nisu povezani sa genetičkim mutacijama DM1 ili DM2. Jedan slučaj koji je predložen kao kandidat za oznaku "'DM3'",[14] kasnije je okarakteriziran kao neobičan oblik inkluzije miopatije tijela, povezan sa Pagetovom bolesti i frontotemporalnom demencijom.[6][10][15]
Testiranje u trudnoći, kako bi se utvrdilo da li je pogođeno nerođeno djetete, moguće je ako je genetičkim testiranjem u porodici utvrđena mutacija DMPK. To se može učiniti u trudnoći od 10 do 12 sedmica, postupkom koji se naziva uzimanje uzoraka horionskih resica (CVS), a koji uključuje uzimanje malog dijela posteljice i analizu DNK iz njegovih ćelija. To se može uraditi i amniocentezom, nakon 14 sedmica trudnoće, uzimanjem male količine amnionske tečnosti koja okružuje bebu i analizom ćelija u tečnosti. Uz svaki od ovih postupaka povezan je mali rizik od pobačaja, a oni koji su zainteresirani za više saznanja trebaju se obratiti svom ljekaru ili genetičkom konsultantu.
Postoji i drugi postupak koji se naziva predimplantacijska dijagnostika, a omogućava paru da ima dijete koje nije pogođeno genetičkim stanjem u svojoj porodici. Ovaj postupak je eksperimentalan i nije široko dostupan. Oni koji žele saznati više o ovom postupku trebaju se obratiti svom ljekaru ili genetičkom savjetniku.
Prediktivno testiranje
Moguće je testirati nekoga kome prijeti razvoj DM1 prije nego što pokaže simptome da li je naslijedio prošireno trinukleotidno ponavljanje. To se naziva prediktivnim testiranjem. Prediktivno testiranje ne može odrediti dob početka kada će neko imati simptome ili tok bolesti. Ako dijete nema simptome, testiranje nije moguće, s izuzetkom politike emancipiranih maloljetnika.
Upravljanje
Još uvijek nema lijeka ili liječenja specifičnog za miotonusnu distrofiju. Stoga je fokus na upravljanju komplikacijama bolesti, posebno onima koje se odnose na kardioplućni sistem, jer one čine 70% smrtnih slučajeva zbog DM1. Poboljšanje kvaliteta života, koje se može usmjeriti pomoću posebnih upitnika, također je glavni cilj medicinske zaštite. Centralna ili opstruktivna apneja za vrijeme spavanja mogu uzrokovati prekomjernu dnevnu pospanost, a ove osobe bi trebale proći studiju spavanja. Može se ponuditi i kontinuirani pozitivni pritisak u dišnim putevima, ako postoji abnormalnost. Inače, postoje dokazi o upotrebi modafinila, kao stimulansa centralnog nervnog sistema, iako je pregled Cochrane Collaboration-a do sada opisao dokaze kao neuvjerljive.[16]
Neke male studije sugeriraju da bi imipramin, klomipramin i taurin mogli biti korisni u liječenju miotonije. Međutim, zbog slabih dokaza i potencijalnih nuspojava poput srčanih aritmija, ovi se tretmani rijetko koriste. Nedavno istraživanje. u decembru 2015., pokazalo je da uobičajeni antibiotik, eritromicin, koji je odobrila FDA, smanjuje miotoniju kod miševa
.[17] Human studies are planned for erythromycin. Erythromycin has been used successfully in patients with gastric issues.[18]
Epidemiologija
DM1 je najčešći oblik miotonusne mišićne distrofije dijagnosticiran u djece, s prevalencijom od 1 na 100.000 u Japanu do 3-15 na 100.000 u Europi.
Prevalencija može biti tako visoka kao 1 na 500 u regijama poput Quebeca, vjerovatno zbog efekta osnivača. U većini populacija čini se da je DM1 češći od DM2. Međutim, nedavna istraživanja sugeriraju da je tip 2 među ljudima u Njemačkoj i Finskoj možda jednako čest kao tip 1.
Smatra se da je incidencija kongenitalne miotonusne distrofije oko 1: 20.000. DM se javlja kod oko 1 na 7.000–8.000 ljudi i opisana je kod osoba iz cijelog svijeta. Otprilike podjednako pogađa muškarce i žene. U Sjedinjenim Državama, pogođeno je oko 30.000 ljudi.
Historija
Miotonusnu distrofiju prvi je opisao njemački lijekar Hans Gustav Wilhelm Steinert, koji je prvi put objavio seriju od 6 slučajeva stanja 1909.[19] Izvještaji o izoliranim slučajevima miotonije već su objavljeni, uključujući izvještaje Fredericka Eustacea Battena i Hansa Curschmanna, a miotonična distrofija tipa 1 je zbog toga ponekad poznata i kao Curschmann-Batten-Steinertov sindrom.[20] Osnovni uzrok mitonusne distrofije tipa 1 utvrđen je tek 1992. godine.
^Klein, AF; Dastidar, S; Furling, D; Chuah, MK (2015). "Therapeutic Approaches for Dominant Muscle Diseases: Highlight on Myotonic Dystrophy". Current Gene Therapy. 15 (4): 329–37. doi:10.2174/1566523215666150630120537. PMID26122101.
^Mahadevan M, Tsilfidis C, Sabourin L, Shutler G, Amemiya C, Jansen G, Neville C, Narang M, Barceló J, O'Hoy K (mart 1992). "Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene". Science. 255 (5049): 1253–5. Bibcode:1992Sci...255.1253M. doi:10.1126/science.1546325. PMID1546325.
^van der Ven PF, Jansen G, van Kuppevelt TH, Perryman MB, Lupa M, Dunne PW, ter Laak HJ, Jap PH, Veerkamp JH, Epstein HF (novembar 1993). "Myotonic dystrophy kinase is a component of neuromuscular junctions". Hum. Mol. Genet. 2 (11): 1889–94. doi:10.1093/hmg/2.11.1889. PMID8281152.
