Ljudski protein mitohondrijska E3 ubikvitin proteinska ligaza 1 je veličine ~40 kDa i sastoji se od 352 aminokiseline.[7][11][12] The calculated theoretical pI of this protein is 7.28.[13] MUL1 sadrži prstenaste domene na svom N- i C-terminalu, oba eksprimirana u citosolu.[6] C-terminalni domen RING- prsta je homolog onom u IAP članovima porodice i odgovoran za njegovu aktivnost E3-ligaza.[7] Pored ovih prstenastih domena, predviđa se da MUL1 ima dva mitohondrijska transmembranska heliksa, pri čemu prvi domen služi kao primarno sidro za ostatak eksprimiranog proteina.[6][14] Iako mu nedostaje konzervirani N-terminalni signalni peptid ili mitohondrijska ciljna sekvenca, zapaženo je da njegovi transmembranski domeni utiču na njegov promet i umetanje u mitohondrijsku membranu.[11][14]
Funkcija
Ovaj enzim pokazuje slabu aktivnost E3 ubikvitin-protein ligaze. E3 ubikvitin-ligaze prihvataju ubikvitin iz enzima koji konjugira ubikvitin E2 u obliku tioestera i zatim direktno prenose ubikvitin na ciljane supstrate. Može ubikvitinirati AKT1 preferencijalno na 'Lys-284', uključujući poliubikvitinaciju povezanu sa 'Lys-48' i čini se da je uključen u regulaciju Akt signalizacije ciljanjem fosforiliranog Akt do proteasomske degradacije.[15] Apoptotska ćelija prolazi kroz strukturne promjene, uključujući skupljanje ćelije, vezikule plazmamembrane, jedarnu kondenzaciju i fragmentaciju DNK i jedra. Nakon toga, slijedi fragmentacija u apoptotska tijela koja se brzo uklanjaju fagociti, čime se sprječava upalni odgovor.[16] To je način ćelijske smrti definiran karakterističnim morfološkim, biohemijskim i molekulskim promjenama. Prvo je opisano kao "nekroza skupljanja", a zatim je ovaj termin zamijenjen apoptozom kako bi se naglasila njegova uloga suprotna mitozama u kinetici tkiva. U kasnijim fazama apoptoze, cijela ćelija postaje fragmentirana, formirajući niz apoptotskih tijela ograničenih plazmamembranom koja sadrže jedarne i/ili citoplazmatske elemente. Ultrastrukturni izgled nekroza je sasvim drugačiji, a glavne karakteristike su oticanje mitohondrija, raspad plazmamembrane i ćelijska dezintegracija. Apoptoza se javlja u mnogim fiziološkim i patološkim procesima. Ima važnu ulogu tokom embrionskog razvoja kao programirana ćelijska smrt i prati niz normalnih involucijskih procesa u kojima služi kao mehanizam za uklanjanje "neželjenih" ćelija.
Iako je MUL1 visoko eksprimiran u većini ljudskih tkiva tokom normalnih uslova, otkriveno je da nedostaje u ćelijama raka koje potiču iz pluća, jetre, debelog crijeva i bubrega. Ovo zapažanje sugerira da antiapoptotski MUL1 služi kao supresor tumora i stoga je smanjen u ćelijama raka.[7]
Eksperimenti na Drosophila i sistemima sisara otkrivaju da se MUL1 vezuje i ubikvitinilujemitofuzin, što mu onda omogućava da indirektno reguliše PINK1/parkin put. Dakle, ovaj protein može spasiti fenotipove PINK1 ili parkin nokaut-miševa, što objašnjava zašto su uočene samo suptilne dopaminskeneuronske degeneracije ili promjene morfologije mitohondrija. MUL1 je tada obećavajući terapeutski cilj za liječenje Parkinsonove bolesti.[8] Mul1 je također impliciran kao modulator antivirusne signalizacije.[14] MUL1 je lokaliziran u mitohondrijama gdje je u interakciji s mitohondrijskom antivirusnom signalizacijom i katalizira RIG-Iposttranslacijske modifikacije koje inhibiraju RIG-I-ovisnu ćelijsku signalizaciju. Shodno tome, iscrpljivanje MUL1 potencira aktivnost β-reportera posredovanog jedarnim faktorom-kapa B (NF-κB) i interferonom (IFN). Štaviše, osiromašenje MUL1 pojačava antivirusni odgovor i povećava proupalne citokina nakon izazova sa RNK mimetskim poli I:C i Sendai virusom. Stoga se tvrdi da je MUL1 novi regulator antivirusnog odgovora ovisnog o receptoru sličnom RIG-I, koji inače funkcionira da ograniči upalu.[14] Pored toga, kso regulator virusno-induciranje proizvodnje interferona i indukcije proupalnihcitokina, za funkcije MUL1 smatra se da imaju mitohondrijske antivirusne signalne proteine za inhibiciju RIG-1-inducirane signalizacije i posredovanje u ćelijskom antivirusnom i upslnom odgovoru.[14]
