MHC klasa I jesu proteini functionalnog receptora na većini jedarnih tjelesnih ćelija.
Definicija
HLA sistem leukocitnih antigena (skr. od human leukocyte associated antigen) obuhvata kompleks proteina na površini ćelije koji su odgovorni za reguliranje imunskog sistema kod ljudi.[1][2]
Grupa odgovornih gena za sintezu antigenih supstanci ovog sistema nalazi se na hromozomu 6 i kodira ćelijske proteine koji i imaju i mnoge druge funkcije. HLA geni su ljudska verzija glavnoh kompleksa histokompatibilnosti (MHC,
gena i njihovih produkata koji se nalaze u većini kičmenjaka (zbog čega je i najviše proučavan među svim MHCgenima).
Proteini kodirani od strane određenih gena su također poznat kao HLAantigeni, kao rezultat historijskog porijekla njihovog naziva: Human Leucocyte Antigene, kao faktora u transplantaciji organa. Glavne HLA supstance su bitni elementi za funkciju imuniteta. Različite klase imaju različite funkcije:
HLA-A' , HLA-B, i 'HLA-C, peptidima iz unutrašnjosti ćelije. Na primjer, ako je ćelija zaražena virusom, HLA sistem odnosi fragmente virusa na površinu ćelije tako da ga imuni sistem može unišiti. Ovi peptidi se proizvode digestijom proteina koji se nalaze u u proteasomima Općenito, ovi posebni peptidi su mali polimeri, od oko 9 aminokiselina. Strani antigeni MHC klase I privlače T –ćelije ubice (koje se nazivaju CD8 pozitivi ili citotoksične T-ćelija) koje uništavaju strane ćelije. Self-antigeni su supresirani regulacijskim T-ćelijama.[1][3]
HLA-DQ molekula (magenta i plavo) sa vezom liganda (žuto) na ćelijskoj plazma membrani
HLA − MHC
Molekule HLA koje korespondiraju MHCklasom II: HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ i HLA-DR predstavljaju antigene koji su prisutniu u antigen prezentujućim ćelijama kao što su dendritske ćelije, B-limfociti i makrofagi. Stimuliraju umnožavanje t-helper ćelija, koje koji zauzvrat stimuliraju proizvodnju antitijela – proizvodnju B-ćelija za proizvodnju antitijela za taj specifični antigen. Self-antigeni su supresurani regulatornim T ćelijama.
HLA geni koji odgovaraju MHC klasi III kodiraju komponente komplementnog sistema.
HLA sistem antigena ima i druge funkcije, a osobito su važni u odbrani od bolesti. Oni su glavni uzrok odbijanja nekomplementarnih transplantacijaorgana. Oni mogu zaštititi ili ne zaštititi (ako su otkazali) organizam od raka.
HLA može se odnositi i na percepciju ljudi o mirisu drugih, pa mogu biti uključeni i u izbor bračnog partnera. Barem jedna studija je pronašla da je stopa HLA sličnosti između supružnika u izolovanoj zajednici manja od očekivane.
Osim gena koji kodiraju 6 glavnih antigen-prezentirajućih proteina, postoji veliki broj drugih gena koji su uključeni u funkciju imuniteta, a koji su u HLA kompleksu. Raznovrsnost HLA u ljudskoj populaciji je jedan aspekt saniranja bolesti. Naime, već su širom svijeta oformljene meže za doniranje organa, čime se omogućuje da dvije nepovezane osobe, sa identičnim molekulama HLA mogu međusobno transplantirati različite organe. To je moguće samo ako među njima postoji puna podudarnost na svim HLA lokusima.[1]
Funkcije
Proteini koji su kodirani sa HLA lokusa nalaze se na površini ćelija i jedinstveni zu za svaku osobu. U imunomHLA prepoznaje sopstvene (svoje) i tuđe (ne-svoje) ćelije. Svaka sopstvena ćelija ispoljava HLA tip osobe kojoj pripada i, prema tome, nije napadač na ćelije istog organizma.
DR protein (DRA:DRB1*0101 genski produkti) vezan sa ligandom Staphylococcal enterotoxin (podjedinica I-C), izgled odozgo pokazuje sve DR aminokiselinske ostatke unutar 5 Angstrema SEI peptida.
Medicinske implikacije
Kada strani patogen ulazi u tijelo, specifične ćelije zvane antigen-prezentirajuće ćelije (transportera) ga progutaju u procesu koji se zove fagocitoza. Proteini iz patogena se probavljaju u male komadiće (peptid i stavljaju na HLA antigene specifične MHC klase (klasa II). Otkriveni su od strane antigen-prezentirajućih ćelija u T ćelijama, koje onda ispoljavaju razne efekte za otklanjanje patogena.
Kroz sličan proces, proteini (i nativni i strani, kao što su proteini virusa) proizvedeni unutar većine ćelija se ispoljavaju na specifičnoj HLA (MHCklase I) na površini ćelije. Zaražene ćelije mogu se prepoznati i uništiti djelovanjem CD8 + T ćelija.
Slika sa strane pokazuje parče otrovnih bakterijskih proteina (SEI peptida) vezanih unutar obavezujućeg žlijeba dijela HLA-DR1molekule. U ilustraciju ispod, uz drugačiji pogled, može se vidjeti cijeli DQ sa vezanim peptidom u sličnom rascjepu, gledano sa strane. Peptidi vezani za bolesti uklapaju se u te "slotove" kao ruka koja se uklapa u rukavicu. Kada je vezani, peptidi su prezentiraju u T ćelije.
T ćelije zahtijevaju prezentaciju preko MHCmolekula za priznavanje stranih antigena – uvjet koji je poznat kao MHC ograničenje. Ove ćelije imaju receptore koji su slični receptorima B ćelija, a svaka ćelija prepoznaje samo nekoliko klasa II-peptidne kombinacije. Čim T ćelije prepozna peptid unutar molekula MHC klase II, može stimulirati B-ćelija koje također prepoznaju istu molekulu u receptoru B ćelija. T-limfociti, dakle, pomažu B ćelijama da stvaraju antitijela na iste strane antigene. Svaki HLA molekula može vezati mnoge peptida, a svaka osoba ima 3 vrste HLA i može imati 4 izoforme DP, 4 izoforme DQ i 4 izoforme DR (2 DRB1, i 2. DRB3, DRB4 ili DRB5) za ukupno 12 izoformi. U takvim heterozigotima, proteini koji su vezani za bolesti, teško mogu izbjeći detekciju.
Svaka ćelija ispoljava neki drugi tip "ne-ja" i HLA prepoznaje uljeza, kojeg odbacuje imuni sistem organizma, što je rezultiralo i odbacivanjem strane ćelije. Ovo je posebno važno u slučaju transplantiranog tkiva, jer bi to moglo dovesti do transplantacijskog odbacivanja. Zbog važnosti HLA u transplantaciji, HLA lokusi su neke od najčešćih postupaka tipizacije, pri čemu se primjenjuju serologija i PCR amplifikacija.
HLA genotipizacija je neizostavan postupak u svim suvremenim transplantacijskim zahvatima, jer HLA sistem ima ekstremno značajnu ulogu u imunom odgovoru organizma – putem T–ćelija. HLA sistemski proteini su visoko polimorfne membranske molekule, koje mogu vezati antigene i predati ih T–ćelijama. Te proteinske molekule su inkodirane genima MHC regiona, diferenciranim u tri klase:
klasa I (HLA–A, HLA–B i HLA–C);
klasa II (HLA–DR, HLA–DQ i HLA–DP);
klasa III (uglavnom sadrže gene komplementarnih proteina i citokina).
U klasu I se također svrstavaju i lokusi HLA–E, HLA–F, HLA–G, HLA–H, HLA–J, HLA–K i HLA–L, ali većina njih nije značajna kao peptidni "prezenter".
Klinički značaj HLA se posebno ispoljava prilikom tipizacije tkiva za potencijalnu transplantaciju. Polazni preduvjet za uspješnu tranplantaciju organa ili tkiva je što veći stupanj podudarnosti kompletnih MHC lokusa donatora (donora) i primaoca (recipijenta), čime se preveniraju mogući rizici za odbacivanje transplantata. Pouzdano je dokazana asocijacija određenih HLAgenotipova sa više od 30 bolesti. Prema tome, individualna pripadnost određenim genotipovima ovog sustava može indicirati (povećanu) predispoziciju za takve bolesti.
HLA genotipizacija počinje izolacijom genomskeDNK iz uzoraka krvi potencijalnog donora i primatlja. Nakon toga se amplificiraju (SSP–PCR) grupno–specifični regioni (SSP –sequence–specific primers = sekvenciono–specifični prajmeri; PCR – Polymerase Chain Reaction) koje promatramo. PCR produkti se vizualiziraju na agaroznom gelu (gel elektroforeza) ili direktnom DNK analizom sekvenci. Komparativnom analizom dobijenih rezultata procjenjuje se stupanj "genetičke imunološke sličnosti" potencijalnog donatora i primaoca organa ili tkiva. Ta procjena je neposredni pokazatelj “genetičke podobnosti” davaoca da uspješno donira i primaoca da uspješno prihvati transplantat. Za tako usmjerenu HLA genozipizaciju najčešće se koriste HLA–A, HLA–B, HLA–C (iz klase I), te HLA–DRB1, HLA–DQB1 i HLA–DPB1 (iz klase II).[7]
HLA tipizacija je dovela do nekih poboljšanja i ubrzanja u dijagnostici celijakije i dijabetesa tipa 1. Međutim, da bi i DQ2 tipizacija bila korisna, to zahtijeva ili visoku rezoluciju B1 * tipizacije (rješavanje * 02: 01 iz * 02: 02), DQA1 * tipizacije, ili DR serotipizaciju. Trenutno se serotipizacija može riješiti u jednom koraku, pa se DQ8. HLA tipizacija autoimunosti sve više koristi kao dijagnostički postupak. Kod celijakija, to je jedini efikasan način, razlikovanjem prvog stepena rođaka koji su u riziku od onih koje nisu u opasnosti. Svakako je preporučljivo prije pojave ponekad-nepovratnih simptoma, kao što su alergije i srednje autoimune bolesti.
HLA i kanceri
Neke HLA-posredovane bolesti su direktno uključene u promociju raka. Gluten-osjetljiva enteropatija je povezana sa povećanim prevalencije T-cell limfoma koji su sa njom povezani, a DR3-DQ2 homozigoti su unutar grupe najveći rizik Gotovo 80% osoba koje su osjetljive na gluten povezano je sa slučajevima T-ćelijskog limfom. Češće, međutim, HLA molekule igraju zaštitnu ulogu, prepoznajući povećanja nivoa antigenia koji se ne tolerišu zbog niskog nivoa u normalnom stanju. Abnormalne ćelija mogu biti na meti za apoptozu, za koju se smatra da upućuje na mnoge oblike raka i prije dijagnoze.
HLA i izbor spolnog partnera
Postoje dokazi za ne-slučajne izbore sklapanja veza u odnosu na određene genetičke karakteristike. To je dovelo do otvaranja istraživačke oblasti poznate kao "genetičko poklapanje" (Genetic matchmaking).
Učestalost alela HLA lokusa
Približne učestalosti dijela alela HLA lokusa u svakom u svakoj kategoriji prikazane su u tabeli ispodIako su CWD varijante i rijetke/vrlo rijetke, oznake su razvijene koristeći različite baze podataka i različite verzije HLA grupe za informiranje i standardizaciju u ovoj oblasti.[8].
Aleli HLA lookusa
Općenito
Općenito (%)
Dobro dokumentirano
Dobro dokumentirano (%)
Rijetki
Rijetki (%)
Vrlo rijetki
Vrlo rijetki (%)
Aleli kategorizirano (%)
HLA-A
68
3.4%
178
8.8%
145
21.5%
280
41.6%
~75%
HLA-B
125
4.8%
242
9.3%
190
17.6%
468
43.5%
~75%
HLA-C
44
2.8%
102
6.6%
77
21.4%
154
42.8%
~74%
HLA-DRB1
79
6.8%
147
12.7%
133
22.7%
206
35.2%
~77%
HLA-DRB3
5
8.6%
7
12.1%
~21%
HLA-DRB4
6
40.0%
2
13.3%
~53%
DRB5
5
25.0%
3
15.0%
~40%
HLA-DQA1
15
31.9%
4
8.5%
9
26.5%
7
20.6%
~88%
HLA-DQB1
22
12.5%
8
4.5%
26
28.9%
42
45.2%
~91%
HLA-DPA1
6
17.6%
0
0.0%
4
14.8%
15
55.6%
~88%
HLA-DPB1
40
28.8%
14
9.0%
29
22.7%
29
32.8%
~90%
Svi lokusi
415
5.3%
707
9.0%
613
20.6%
1214
40.8%
~76%
Klasifikacija
Postoje 3 glavne (major) i 3 male (minor) MHCgena klase I u HLA:
β2-mikroglobulin vezan sa major i minor subjedinicama gena koji producira jedan heterodimer
Postoje 3 glavne i 2 minorne grupe proteina MHC klase II koji su kodirani iz HLA sistema.
Geni klase II kodiraju kombinirani oblik heterodimernog (αβ) proteinskih
Receptora koji se tipski ispoljavaju na površini antigen-prezentirajućih ćelija.
Glavna MHC klasa II
HLA-DP
α-lanac kodiran sa HLA-DPA1 lokusa
β-lanac kodiran sa HLA-DPB1 lokusa
HLA-DQ
α-lanac kodiran sa HLA-DQA1 lokusa
β-lanac kodiran sa HLA-DQB1 lokusa
HLA-DR
α-lanac kodiran sa HLA-'DRA lokusa
4 β-lanci (samo 3 moguća po osobi), kodirana sa HLA-DRB1, DRB3, DRB4, DRB5 lokusa.[1]
Drugi proteini MHC klase II, DM i DO, koriste se u unutrašnjoj obradi antigena, učitavajući antigenske peptide proizvedene iz patogena na HLA molekulamaantigen-prezentirajućih ćelija.
Nomenklatura
Savremena označavanja HLA alela su obično na raznim nivoima detalja. Većina njih počinju kao HLA- i ime lokusa, a zatim sa najčešće *, a neki (čak i) broj numera, navodeći alele. Prva dva broja određuju grupu alela. Stariji metodi klasifikacije često ne mogu u potpunosti razlikovati alele i tako su se zaustavili na ovom nivou. Treća i četvrta cifra označavaju nesinonimske alele, pet i šest označavaju sinonim mutacije unutar okvira kodiranje gena. U sedmoj i osmoj cifri razlikuju se mutacije izvan kodirajuće regije. Slova, L, N, Q, S ili možda prate alel, oznake su za odredbu razine izražavanja ili drugih ne-genomskih podataka koji su poznati. Dakle, potpuni opis alela može biti dug i do 9 brojeva, ne uključujući HLA-prefiks i oznaku lokusa.[9]
Reference
^ abcdHadžiselimović R., Pojskić N. (2005). Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo. ISBN9958-9344-3-4.
^Hadžiselimović R. (2005). Bioantropologija – Biodiverzitet recentnog čovjeka. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo. ISBN9958-9344-2-6.
^Karamehić J. (2002): Transplantacija organa. Printcom, Tuzla.
^ abcdefghijTable 5-7 in: Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson (2007). Robbins Basic Pathology. Philadelphia: Saunders. ISBN1-4160-2973-7.CS1 održavanje: više imena: authors list (link) 8th edition.
^ abValues are given for Caucasians, according to Page 61 (right column) in: Jane Salmon; Wallace, Daniel J.; Dubois, Edmund L.; Kirou, Kyriakos A.; Hahn, Bevra; Lehman, Thomas A. (2007). Dubois' lupus erythematosus. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkin. ISBN0-7817-9394-7.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Margaritte-Jeannin P, Babron MC, Bourgey M; et al. (juni 2004). "HLA-DQ relative risks for coeliac disease in... [Tissue Antigens. 2004] - PubMed - NCBI". Tissue Antigens. ncbi.nlm.nih.gov. 63 (6): 562–7. doi:10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x. PMID15140032. Eksplicitna upotreba et al. u: |author2= (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN9958-9344-3-4.
