Майкл Сміт нарадзіўся ў англійскай горадзе Блэкпуле 26 красавіка 1932 г. У 1950 годзе паступіў ва Манчэстэрскі ўніверсітэт, там жа ў 1956 годзе зрабіў дысертацыю. Пасля абароны дысертацыі Сміт адправіўся ва Універсітэт Брытанскай Калумбіі ў Ванкуверы, дзе і прапрацаваў усё жыццё да сваёй смерці ў 2000 годзе. У 1987—1995 гг. быў дырэктарам створанай ім Лабараторыі біятэхналогій. З 1997 г. дырэктар Канадскага інавацыйнага фонду.
Майкл Сміт працаваў у галіне малекулярнай біялогіі, вынайшаў сайт-накіраваны мутагенез пры дапамозе алігануклеатыдаў, які надзвычай шырока выкарыстоўваецца ў сучаснай біялогіі.