خطوات التفاعل من الجلوتامين إلى ألفا-كيتوجلوتارات.
يستخدم التحلل الجلوتاميني بشكل جزئي خطوات تفاعلية من دورة حمض الستريك ومكمل مالات-أسبارتات.
خطوات التفاعل من الجلوتامين إلى ألفا-كيتوجلوتارات
يُحوّل الحمض الأميني الجلوتامين إلى ألفا-كيتوجلوتارات من خلال الخطوتين:
التحلل المائي للمجموعة الأمينية من الجلوتامين مكونة الغلوتامات والأمونيوم.
الإنزيم المحفز: الجلوتاميناز (EC 3.5.1.2)
يمكن أن تُفرز الجلوتامات أو أن تُستقلب بصورة أكثر إلى ألفا-كيتوجلوتارات. وذلك من خلال ثلاثة تفاعلات مختلفة ممكنة لتحويل حمض الجلوتاميك إلى ألفا-كيتوجلوتارات:
الإنزيمات المحفزة:
إنزيم إزالة الهيدروجين من الجلوتامات ، EC 1.4.1.2
إنزيم نقل الجلوتامات إلى البيروفيت، المعروف أيضًا باسم إنزيم نقل الألانين، EC 2.6.1.2
إنزيم نقل الجلوتامات إلى الأوكسالوأسيتات، والمعروف أيضًا باسم إنزيم نقل الأسبارتيت، EC 2.6.1.1 (عنصر في دورة مالات الأسبارتات)
مسار الجلوتامينوليتيك. وسيلة الشرح: اللون الأزرق = خطوات تفاعل دورة حمض الستريك، اللون البني = خطوات تفاعل مكوك ماليك-أسبارتات، اللون الأخضر = الإنزيمات المفرطة تعبيراً في الأورام. 1 = الجلوتاميناز، 2 = جلوتامات أمينو-ترانسفيراز (جوت)، 3 = الألفا-كيتوجلوتارات ديهيدروجيناز، 4 = سوكسينات ديهيدروجيناز، 5 = فوماراز، 6 = مالات ديهيدروجيناز، 7a = إنزيم ماليك متواجد في السيتوبلازما، 7b = إنزيم ماليك متواجد في الميتوكوندريا، 8 = سيترات سينثاز، 9 = أكونيتاز، 10 = لاكتات ديهيدروجيناز.
خطوات التفاعل لدورة حمض الستريك ودورة مالات الأسبارتات (مسار الأسبارتات مالات):
الإنزيم المحفز: مالات ديهيدروجيناز، (مكون من مكوك أسبارتاتي مالات)EC 1.1.1.37
أوكسالوأسيتات + مرافق إنزيم أ + ماء ← حمض الستريك + الإنزيم الكاشف الإنزيم أ
الإنزيم المحفز: سينسيز السيترات، EC 2.3.3.1
خطوات التفاعل من مالات إلى حمض البيروفيك وحمض اللاكتيك
يُحفَّز تحويل مالات إلى حمض البيروفيك وحمض اللاكتيك بواسطة:
إنزيم التحلل الكربوكسيلي للمالات (إنزيم الماليك; EC 1.1.1.39 و 1.1.1.40) المعتمد على اقتصاد النيكوتين أدينين ثنائي النيكلوتيد NAD(P) و
إنزيم ديهايدروجيناز حمض اللاكتيك (إنزيم حمض اللاكتيك; EC 1.1.1.27)
ويكون ذلك وفق المعادلات التالية:
حمض التفاح ++NAD(P) ← حمض البيروفيك + NAD(P)H + هيدروجين + ثاني أكسيد الكربون
حمض البيروفيك + NADH + هيدروجين ← حمض اللاكتيك + نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد
التجزئة الخلوية لمسار استقلاب الجلوتامين
جزء من تفاعلات مسار استقلاب الجلوتامين تحدث داخل الميتوكوندريا وإلى حد ما في السيتوبلازم (قارن الخطة الاستقلابية لمسار استقلاب الجلوتامين).
تحلل الجلوتامين: مصدر طاقة مهم في الخلايا السرطانية
مسار استقلاب الجلوتامين يحدث في جميع الخلايا المتكاثرة، مثل الخلايا الليمفاوية، الخلايا التيموسية، الخلايا المبطنة للقولون، الخلايا الدهنية وخاصة في الخلايا الورمية.[1][2][3][4][5][6][7][8][10][11][12][13][14][16][18][19][22] استُهدف مسار استقلاب الجلوتامين لأغراض علاجية.[21] في خلايا الأورام، قُصَّت الدورة الحمضية لحمض الستريك بسبب تثبيط إنزيم أكونيتاز (EC 4.2.1.3) بواسطة تركيزات عالية من الجزيئات النشطة الأكسجينية المتفاعلة (ROS)[23][24] يحفز الأكونيتيز تحويل السيترات إلى إيزوسيترات. ومن جهة أخرى، تُعبِّر خلايا الأورام عن إنزيم غلوتاميناز الذي يعتمد على الفوسفات وإنزيم مالات ديكاربوكسيليز المعتمد على نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (في أحماض النيكوتيناميد والأدينين) بشكل زائد،[9][25][26][27][28] والذين بالتأثير مع الخطوات المتبقية في دورة حمض الستريك من ألفا-كيتوغلوتارات إلى سترات يضفي إمكانية وجود مسار جديد لإنتاج الطاقة، تحلل حمض الأمين الغلوتاميني إلى حمض الغلوتاميك، وحمض الأسبارتيك، وحمض البيروفيك، وثاني أكسيد الكربون، وحمض اللاكتيك، وحمض الستريت.
بالإضافة إلى عملية التحلل السكري (الجلايكوليز)، تُعد تحلل الجلوتامين (الجلوتامينوليز) أحد الأعمدة الرئيسية الأخرى لإنتاج الطاقة في خلايا الأورام. تُحفِّز تركيزات الجلوتامين الخارجية العالية نمو الأورام وتعتبر أساسية لتحوُّل الخلايا.[27][29] ومن ناحية أخرى، فإن انخفاض تركيز الجلوتامين يترافق مع التمايز الظاهري والوظيفي للخلايا.[30]
فعالية الطاقة لانحلال الجلوتامين في الخلايا السرطانية
ثلاثة جزيئات من أدينوسين ثلاثي الفوسفات في وقت واحد لهيدروجين+ نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد NADH + المنتجة في تفاعل نازعة هيدروجين ألفا-كيتوجلوتارات، وتفاعل نازعة هيدروجين مالات وتفاعل مالات ديكاربوكسيلاز.
نظرًا لانخفاض نشاط إنزيم نازعة هيدروجين الغلوتامات والجلوتامات بيروفات ، في الخلايا السرطانية ، تُحوَّل الجلوتامات إلى ألفا كيتوجلوتارات بشكل أساسي عن طريق إنزيم غلوتامات أوكسالأسيتات ترانساميناز.[5][31]
مزايا انحلال الجلوتامين في الخلايا السرطانية
الجلوتامين هو أكثر الأحماض الأمينية وفرة في البلازما ومصدرًا إضافيًا للطاقة في الخلايا السرطانية خاصةً عندما يكون إنتاج الطاقة المحللة للجليك منخفضًا بسبب الكمية العالية من ورم M2-PK.
الجلوتامين ومنتجات تحلله الجلوتامات والأسبارتات هي سباقات لتوليف الحمض النوويوالسيرين.
يعتبر تحلل الجلوتامين غير حساس للتركيزات العالية لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS).[32]
بسبب اقتطاع دورة حامض الستريك، فإن كمية مرافق الإنزيم أ المتسللة في دورة حامض الستريك منخفضة ويتوفر مرافق الإنزيم أ لتخليق دي نوفو للأحماض الدهنيةوالكوليسترول. يمكن استخدام الأحماض الدهنية لتخليق الفوسفوليبيد أو يمكن إطلاقها.[33]
تمثل الأحماض الدهنية وسيلة تخزين فعالة للهيدروجين. لذلك، فإن إطلاق الأحماض الدهنية هو وسيلة فعالة للتخلص من الهيدروجين الخلوي المنتج داخل نازعة هيدروجين الجليسرالدهيد 3-فوسفات المحللة للسكر (GAPDH; EC 1.2.1.9).[34]
حمض الغلوتاميك والأحماض الدهنية كابت للمناعة. قد يؤدي إطلاق كلا المستقلبين إلى حماية الخلايا السرطانية من الهجمات المناعية.[35][36][37]
تجمع حمض الغلوتاميك قد يدفع الامتصاص المرن للأحماض الأمينية الأخرى بواسطة نظام ASC.[17]
يمكن تحويل الجلوتامين إلى سترات بدون إنتاج نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد، وفصل إنتاج نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد عن التخليق الحيوي.[38]
^ ابZielke، HR؛ Zielke CL؛ Ozand PT (1984). "Glutamine: a major energy source for cultured mammalian cells". Federation Proceedings. ج. 43 ع. 1: 121–125. PMID:6690331.
^ ابEigenbrodt، E؛ Fister P؛ Reinacher M (1985). "New perspectives on carbohydrate metabolism in tumor cells". Regulation of Carbohydrate Metabolism. ج. 2. ص. 141–179. ISBN:978-0-8493-5263-8.
^ ابMedina، MA؛ Nunez de Castro I (1990). "Glutaminolysis and glycolysis interactions in proliferant cells". International Journal of Biochemistry. ج. 22 ع. 7: 681–683. DOI:10.1016/0020-711X(90)90001-J. PMID:2205518.
^ ابEigenbrodt، E؛ Kallinowski F؛ Ott M؛ Mazurek S؛ Vaupel P (1998). "Pyruvate kinase and the interaction of amino acid and carbohydrate metabolism in solid tumors". Anticancer Research. ج. 18 ع. 5A: 3267–3274. PMID:9858894.
^Kim، KH؛ Rodriguez AM؛ Carrico PM؛ Melendez JA (2001). "Potential mechanisms for the inhibition of tumor cell growth by manganese superoxide dismutase". Antioxidants & Redox Signaling. ج. 3 ع. 3: 361–373. DOI:10.1089/15230860152409013. PMID:11491650.
^Matsuno، T؛ Goto I (1992). "Glutaminase and glutamine synthetase activities in human cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma". Cancer Research. ج. 52 ع. 5: 1192–1194. PMID:1346587.
^Matsuno، T (1991). "Pathway of glutamate oxidation and its regulation in HuH13 line of human hepatoma cells". Journal of Cellular Physiology. ج. 148 ع. 2: 290–294. DOI:10.1002/jcp.1041480215. PMID:1679060. S2CID:30893440.
^Eck، HP؛ Drings P؛ Dröge W (1989). "Plasma glutamate levels, lymphocyte reactivity and death in patients with bronchial carcinoma". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. ج. 115 ع. 6: 571–574. DOI:10.1007/BF00391360. PMID:2558118. S2CID:23057794.
^Grimm، H؛ Tibell A؛ Norrlind B؛ Blecher C؛ Wilker S؛ Schwemmle K (1994). "Immunoregulation by parental lipids: impact of the n-3 to n-6 fatty acid ratio". Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. ج. 18 ع. 5: 417–421. DOI:10.1177/0148607194018005417. PMID:7815672.
^Jiang، WG؛ Bryce RP؛ Hoorobin DF (1998). "Essential fatty acids: molecular and cellular basis of their anti-cancer action and clinical implications". Critical Reviews in Oncology/Hematology. ج. 27 ع. 3: 179–209. DOI:10.1016/S1040-8428(98)00003-1. PMID:9649932.