شارك عيسى مصطفى في السياسة قبل سقوط الشيوعية، في عام 1991 انضم إلى حكومة كوسوفو في المنفى برئاسة بوجار بوكوشي وإبراهيم روجوفا وكان حينها وزيرا للاقتصاد والمالية. غادر هذا المنصب بعد حرب كوسوفو في عام 1999.
عاد إلى السياسة في عام 2006 عندما تم تعيينه مستشارا اقتصاديا للرئيس فاتمير سيديو. في 14 ديسمبر 2007، أصبح عيسى مصطفى عمدة بريشتينا، وهو المنصب الذي حافظ عليه بعد الانتخابات المحلية عام 2009.
في اجتماع الرابطة الديمقراطية لكوسوفو، تحدى سيديو لرئاسة الحزب وأعلن فوزه بتأييد 235 صوتا مقابل 124. وفي الانتخابات المحلية في عام 2013، تعرض للخسارة أمام منافسه من قبل شبند أحمدي، مرشح حزب تقرير المصير (VV) وتخلى عن منصبه في 26 ديسمبر.