التسلسل الزمني للتصلب الحدبي

ديزري-ماغلوار بورنفيل هو أول من وصفَ المرض عام 1880، وأطلقَ عليه اسم «التصلب الحَدبي لتلافيف المخ» (Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales)

يمتدُ تاريخُ أبحاثِ التصلب الحَدَبِي إلى أقلِ من 200 عام. التصلب الحَدَبي (بالإنجليزية: Tuberous Sclerosis)‏ ويُدعى اختصارًا TSC، هوَ اضطرابٌ جينيٌ نادرٌ مٌتعددُ الأجهزة، ويُمكنُ أن يؤدي إلى نمو أورامٍ حميدة في الدماغ أو في الأعضاءِ الحيوية الأخرى مثل الكلية، والقلب، والعين، والرئة، والجلد. يَترافقُ التصلب الحَدَبي مع مجموعةٍ من الأعراض والتي تتضمن نوباتٍ صرعية، وتأخرٍ نمائي، واضطراباتٍ سلوكية، وتشوهاتٍ جلدية، بالإضافة إلى أمراضٍ في الرئة والكلية. يحدثُ التصلب الحَدبي بسبب طفراتٍ في واحدٍ من الجينين، TSC1 وTSC2، واللذان على الترتيب يُشفران بروتيني همراتن وتوبرين، حيثُ تعمل هذه البروتينات كابتاتٍ للنمو الورمي ومنظماتٍ لتمايُزِ وتكاثرُ الخلايا.[1] سابقًا كان التَصلب الحَدَبي يُعتبر مرضًا نادرًا لافتًا للنظر، ولكنهُ الآن أصبح محورًا مُهمًا للبحثِ حول تكونِ الأورام وكبتها.

عادةً ما يُقسم تاريخُ البُحوث المتعلقة بالتصلب الحَدبَي إلى أربعِ فترات.[2] في أواخرٍ القرن التاسع عشر، وصفَ أطباءٌ بارزون يعلمون في المستشفياتِ التعليمية الأوروبية أولًا المظاهر الطبية القشرية والجلدية، وقد كرمَ هؤلاء الباحثون الأوائل بتسمياتٍ للتصلب الحَدبي مرُتبطةٍ بأسمائهم مثل «مرض برنفيل»[3] و«ورم برينغل الغدي الزهمي».[4] في بدايةِ القرن العشرين، حُددت هذه الأعراض بأنها مرتبطةٌ بحالةٍ طبيةٍ واحدة، واكتُشف أنَّ المرض يُصيب أعضاء أُخرى، وأنَّ المرض مُتباينٌ في شدته وتختلفُ مظاهره من حالةٍ إلى أُخرى. شهدت أواخر القرن العشرين تحسُناتٍ كبيرة في تقنيات التصوير القحفي، وأيضًا اكتُشف الجينين المُرتبطان بالمرض. أخيرًا، شهدت بدايةُ القرن الحادي والعشرين بدايةً في الفهم الجزيئي للمرض، بالإضافة إلى جوانب علاجية غير جراحية مُحتملة.

القرن التاسع عشر

ناميات راير الوعائية (végétations vasculaires)
1835
نَشر طبيب الجلد الفَرنسي بيير فرانسوا أوليف راير أطلسًا لأمراضِ الجلد، يحتوي على 22 لوحة ملونة كبيرة مع 400 شَكل، مَعروضة بترتيبٍ جهازي. الشَكل الأول في الصفحة 20، يُعتبر أول رسم يَصف مرض التَصلب الحَدَبي،[5] وعُنونَ باسم "végétations vasculaires" (تَعني الناميات الوعائية)، حيثُ لاحظ راير أنَّ هُناك «أوعية دموية صغيرة، ذات مظهر حطاطي، تنمو سريعًا وتنتشر على الأنف وحول الفم».[6] لم يذكُر أيَّ حالةٍ طبية مُرتبطة بهذا الاضطراب الجلدي.
1850
وَصف طبيبا الجلد الإنجليزيين توماس أديسون والسير ويليام غول، في تقارير مستشفى غاي، حالة فتاة في الرابعة من عُمرها ولديها «طفح غريب يمتد عبر الأنف ويؤثر بشكلٍ طفيف على كلا الخدين»، وأطلقا عليه اسم "vitiligoidea tuberosa" (تَعني تخطيط بهاقي حَدَبي).[7]
1862
قامَ الطبيب الألماني فريدرش دانيل فون ركلينغهاوزن، والذي كان يعمل مساعدًا لرودلف فيرخوف في معهد التشريح المرضي في برلين،[8] بتقديم حالة لجمعية التوليد في المدينة،[9] حيثُ كانَ قلب الرضيع الذي تُوفي بعد التقاطه لبضعة أنفاسٍ فسحب مُصابًا بعدة أورام، فأطلق على هذه الأورام تسمية «أورام عضلية» (myomata)، كان واحدٌ منها بحجم بيضة الحمام.[7] كما لاحظَ أنَّ الدماغ يحتوي على عددٍ كبيرٍ من التصلبات،[5] وكان شبه مؤكد أنها ورم عضلي مُخطط قلبي وحدبات قشرية دماغية لمرض التصلب الحدبي، ولكنه فشلَ في التعرض على المرض المُميز، واعتبرهُ صفةً تشريحيةً مرضيةً غَريبة.[10] بدلًا من ذلك، أصبح اسم فون ركلينغهاوزن مرتبطًا بالورام الليفي العصبي، وذلك بعد نشره بحثًا تقليديًا عام 1881.[8]
1864
نشر أخصائي علم الأمراض الألماني رودلف فيرخوف عملاً مكوناً من ثلاثة مجلداتٍ عن الأورام، والتي وصفت الطفل المُصاب بالتصلب الحدبي الدماغي والورم العضلي المخطط القلبي. يُعتبر وصف رودلف أول إشارةً إلى أنَّ هذا المرض قد يكون مرضًا وراثيًا، حيثُ أنَّ أُخت الطفل تُوفيت بسبب ورمٍ دماغي.[11]
1880
حَصل طبيب الأعصاب الفرنسي ديزري-ماغلوار بورنفيل على فرصةٍ للتعامل مع المَرض الذي يحملُ اسمه (التَصلب الحدبي يُسمى أيضًا مرض بورنفيل)، وكانَ يعمل مساعدًا غيرَ رسميٍ لجان مارتن شاركو في مستشفى بيتي سالبترير.[10] بينما كانَ ديزري يحلَ محلَّ أستاذه لويس ديلاسيوف،[12] ذهبَ إلى ماري، وهي فتاة تبلغُ من العُمر 15 عامًا وتعاني من تَأخُرٍ حركيٍ نفسي، وصرع، وطفحٍ حطاطي حويصلي متمادٍ في الأنف والخدين والجبين، وَلديها تاريخ من النوبات منذُ مرحلة الرضاعة، وكانت قد نُقلت إلى مستشفى الأطفال وهي في الثالثةِ من عمرها، وحددت كحالةٍ ميؤوسٍ منها. كانت تُعاني أيضًا من صعوباتٍ في التعلم، ولم يكن بإمكانها المشي أو التحدث؛ وبينما كانت تحتَ رعاية بورنفيل، ازداد عندها عدد النوبات، والتي جاءت على شكل مجموعات. عُولجت بالكينا، وبروميد الكافور، ونتريت الأميل، وباستعمال العلقيات خلف الأذن. تُوفيت ماري في المُستشفى بتاريخ 7 مايو 1879. أظهر تشريح الجثة بعد الوفاة وجود حدباتٍ صلبةٍ كثيفةٍ في تلافيف الدماغ، وأطلقَ بورنفيل عليها اسم "Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales" (التصلب الحَدبي لتلافيف المخ)، كما خَلصَ بورنفيل إلى أنَّ هذه الحدبات كانت مصدرَ النوبات، بالإضافة لذلك، عُثرَ في الكليتين على كتلٍ صلبةٍ بيضاء، بحجمِ حبة الجوز.[13]
1881
وصفَ الطبيب الألماني هارتغين حالةً لطفلٍ عُمره يومين تُوفي في حالة صرعية، وكشفَ الفحص بعد الوفاة عن وجودِ أورامٍ صغيرة في البطينات الجانبية للدماغ مع تصلباتٍ قشرية، وأطلقَ عليه اسم "glioma gangliocellulare cerebri congenitum" (ورم دبقي عقدي الخلايا دماغي خلقي).[14][15]
تصلب حدبي دماغي يُظهر دورانات تصلبية متضخمة
1881
قام بورنفيل وإدوارد بريسو بفحص طفلٍ يبلغ من العمر 4 سنوات في مستشفى بيسيتر، ومثل السابق، كان لدى المريض حدباتٌ قشرية وصرع وصعوبات في التعلم، إضافة لوجود لغط في القلب. وأظهر الفحص بعد الوفاة أنَّ لديه أورام صلبة صغيرة في جدران البطين في الدماغ (عقيدات تحت البطانة العصبية)، بالإضافة لوجود أورامٍ صغيرة في الكليتين (أورام شحمية عضلية وعائية).[16]
1885
وثقَ الطبيبان الفرنسيان فيليكس بالزر وبيير يوجين مينتري حالةً مُصابة بورمٍ غدّي في الغدد الدهنية الموجودة في الوجه وفروة الرأس (adénomes sébacés de la face et du cuir)،[17]، ومنذُ ذلك الوقت ثبتَ أنَّ المُصطلح المُستعمل غير صحيح؛ لأنها ليست أورامًا غدية وليست خارجةً من الغدد الدهنية، وأصبح الطفح الجلدي يُعرف منذئذٍ باسم «ورم وعائي ليفي وجهي».[18]
1885
نشرَ طبيبا الجلد فرانسوا هنري هالوبو وإيميلي ليريددي عن حالةٍ مُصابة بورم غدي زهمي ذي طبيعةٍ ليفية صلبة. وقد وصفا أولًا اللويحات الحرشاء ثُم وصفا لاحقًا وجود ارتباطٍ بين الطفح الوجهي والصرع.[7][19]
1890
وصف طبيب الجلد الإسكتلندي جون جيمس برينغل، والذي كان يعمل في لندن، حالة امرأة تبلغُ من العمر 25 عامًا، تُعاني من تدني الذكاء عن المُعدل الطبيعي، إضافة لوجود آفاتٍ خشنة على ذراعيها وساقيها وطفحٍ حطاطي في الوجه. لَفَت جون برينغل الانتباه إلى خمسةِ تقاريرَ سابقة، منها اثنان لم ينشرا.[20] أصبح مُصطلح ورم برينغل الغدي الدهني شائِعًا لوصف الطفح الوجهي.

بداية القرن العشرين

امرأة مُصابة بالورم الغدي الدهني عام 1900
ورم أعدس شبكي مَنسوب إلى جان فان دير هوف
1901
درسَ الطبيب الإيطالي جي بي بليتسي مرضيات الآفات الدماغية، حيثُ أشارَ إلى طبيعتها المُتعلقة بخلل التنسج، والتوضع القشري المغاير، والميالين المعيب. قام بليتسي بتصنيف الحدبات إلى النوع الأول (سطح أملس) والنوع الثاني (مع انخفاضاتٍ مركزية).[21][22]
1903
وصفَ الطبيب الألماني ريتشارد كوثي أورامًا ليفية مُحيطةً بالظفر، والتي أُعيد اكتشافها مرةً أُخرى على يد الطبيب الهولندي يوهانس كوينين عام 1932، وتعرف باسم أورام كوينين.[23]
1906
اعتبرَ طبيب الأعصاب الأسترالي ألفريد والتر كامبل، والذي كان يعمل آنذاك في إنجلترا، أنَّ الآفات الموجودة في الدماغ والجلد والقلب والكلى يسببها مرضٌ واحد، كما وصف المَرض الظاهر بالعين لأول مرة. ساعدتهُ مراجعته لعشرين حالةٍ موثقة على اقتراح تشخيصٍ ثلاثي الأعراض والذي يُنسب بشكلٍ أكبر إلى فوغت.[24]
1908
وضعَ طبيب الأطفال والأعصاب الألماني هاينريش فوغت معاييرَ تشخيص التصلب الحدبي، وأكدَ على العلاقة بين الطفح الوجهي والآثار العصبية في الحدبات القشرية.[25][26] استمر ثالوث فوغت من الصرع والعته والورم الغدي الدهني لمدة 60 عامًا، حتى اكتشف مانويل غوميز أنَّ أقل من ثلث مرضى التصلب الحدبي كان لديهم الأعراض الثلاثة.[5]
1910
يُعتبر ج. كيربكزنيك أول من حددَ أنَّ التصلب الحدبي هو حالة وراثية، حيثُ وصف حالاتٍ لتوائم متطابقة إخوة، وأيضًا لعائلةٍ واحدة فيها ثلاثة أجيال مُتعاقبة مُتأثرة بالتصلب الحدبي.[27]
1911
وثّق إدوارد شيرلوك، وهو محامٍ ومُحاضر في علم الأحياء، تسعَ حالاتٍ في كتابه عن «ضُعف العقل»، وصاغَ إدوارد مُصطلحَ "epiloia" (تصلب معجر)، وهو لفظ منحوت من "epilepsy" (الصرع) و"anoia" (الغَباء).[28] لم يعد هذا المُصطلح مستعملًا كثيرًا كمرادفٍ للتصلب الحدبي. في عام 1981، اقترحَ عالم الوراثة روبرت جيمس غورلين بأنَّ هذا المصطلح قد يكون اختصارًا مُفيدًا لِلصرع (epilepsy) وانخفاض الذكاء (low intelligence) والورم الغدي الدهني (adenoma sebaceum).[29]
1913
يُنسب الفضل إلى هـ. بيرغ في تدوينه لأول مرة أنَّ التصلب الحدبي هو اضطرابٌ وراثي، مُشيرًا أنَّ انتقاله يكون عبر جيلين أو ثلاثة أجيال.[30]
1914
وصفَ ب. شوستر مريضًا مع ورمٍ غدي دهني وصرع ولكن ذكاءه طبيعي،[7] ويُسمى هذا التعبير الظاهري المُخفف للتصلب الحدبي باسم "forme fruste" (أي، شَكْل مُسْدَف، وهو شكل خفيف ولانموذجي من المرض).[31][32]
1918
نشرَ الطبيب الفرنسي رينيه لوتيمباغير أول تقريرٍ لحدوث داء الرئة الكيسي في مريضٍ بالتصلب الحدبي، بعدما توفيت مرأة بالغة من العمر 36 عامًا بسبب استرواح الصدر ثنائي الجانب. يعتقدُ رينيه لوتيمباغير أنَّ الكيسات والعقيدات قد تكون منتقلة من الساركومة الليفية الكلوية. هذه المُضاعفة تُصيب النساء فقط، وتُعرف باسم الورام العضلي الأملس الوعائي اللمفي.[33][34]
1920
وصف طبيب العيون الهولندي جان فان دير هوف ورمًا عابيًا شبكيًا (ورم أعدس)، وقامَ بجمع التصلب الحدبي والورام الليفي العصبي معًا باسم «المتلازمة العدسية» (أصبحت تُدعى لاحقًا المتلازمات العصبية الجلدية).[35]
1924
أشار هـ. ماركوس أنَّ السمات المميزة للتصلب الحدبي مثل التكلسات داخل القحف تكون مرئية عبر الأشعة السينية.[36]

منتصف القرن العشرين

1932
درسَ ماكدونالد كريتشيلي وشارلز ج. س. إيرل 29 مريضًا بالتصلب اللوحي والموجودين في مستشفيات الأمراض العقلية، حيثُ وصفوا حركاتٍ سلوكية-غير طبيعية في اليد ومواقف غريبة وحركاتٍ متكررة (نمطية)، والتي تُشابه طيف التوحد، ولكن على الرغم من ذلك، كان هذا الوصف قبل 11 عامًا من اقتراح ليو كانر لمصطلح "autism" (التوحد). لاحظوا أثناء الدراسة وجود بقعٍ بيضاء على الجلد (بقع ناقصة الملانين).[37]
تصوير الدماغ المحقون بالغاز
1934
بيّنَ ن. جا. بيركويتز ول. جي. راجلر احتمال تشخيص التصلب الحدبي باستعمال تصوير الدماغ المحقون بالغاز لإظهار العقيدات تحت البطانة العصبية غير المُتكلسة، والتي تُشبه الشمع المتساقط في الشمعة المُشتعلة على البطينات الجانبية.[38]
1942
اقترح سيلفان إي. مولتن مُركب التصلب الحدبي (the tuberous sclerosis complex)، والذي أصبح الاسم المُفضل حاليًا، حيثُ فسرَ الطبيعة الجهازية المُتعددة لهذا المرض. قدم مولتن ثلاث كلماتٍ لوصف المرض وفقًا لعلم الأمراض: الآفة الأساسية هي عيبية، تُصبح بدورها شبيهة بالورم (ورم عابي) أو ورم حقيقي (ورم أرومي عابي).[39]
1954
هجّنَ عالم الأمراض النرويجي ريدار إيكر نسلًا من جرذان ويستار لديها قابليةٌ لحدوث ورم غدي كلوي. أصبحت جرذات إيكر نموذجًا مهمًا للسرطان المُوَرث سياديًا.[40]
1966
قادَ فانور بيرو وبريس وير عمليات التدخل الجراحي للصرع في التصلب الحدبي، ومن المرضى السبعة الذين خضعوا لاستئصال الحدبة القشرية، أصبح اثنان منهم خاليين من النوبات الصرعية. قبل هذا، عُولج أربعة مرضى فقط جراحًيا لعلاج النوبات الصرعية المُرافقة للتصلب الحدبي.[41]
1967
استعرضَ جا.سي. لاغوس ومانويل رودريغيز غوميز 71 حالةً مُصابةً بالتصلب الحدبي، ووجدوا أنَّ 38% من المرضى يكون معدل الذكاء لديهم طبيعيًا.[14][42]
1971
طورَ عالم الوراثة الأمريكي ألفريد ندسون فرضية ندسون لتفسير تكون ورم أرومة الشبكية في الأطفال والبالغين. كان لدى الأطفال طفرة جنسية خلقية والتي اتحدت مع طفرة جسدية عمرية مُبكرة مؤديةً إلى الورم. ينطبق هذا النموذج على العديد من الحالات التي تتضمن جيناتٍ كابتة للورم مثل التصلب الحدبي.[43] في ثمانينيات القرن العشرين، عززت دراسات كنودسن على جرذان إيكر من هذه الفرضية.[44]
1975
أشارَ جيوسبي بامبيغليون وإي. بيغ، في رسالةٍ إلى مجلة ذا لانسيت، أنَّ حوالي 69% من المرضى تَعرضوا لتشجناتٍ صرعية.[45]
1975
استخدمَ ريمان تخطيط الصدى الطبي لأور مرةٍ لفحص الكلى المصابة بالتصلب الحدبي في حالةٍ لامرأة تبلغ من العمر 35 عامًا تُعاني من فشلٍ كلويٍ مزمن.[46]

أواخر القرن العشرين

صُورة مقطعية محوسبة سليمة للجمجمة
صورة مقطعية بالإصدار البوزيتروني سليمة للجمجمة
1976
أَثبتَ التصوير المقطعي المُحوسب (اخترع عام 1972) أنهُ أداةٌ ممتازة لتشخيص الأورام الدماغية في الأطفال، بما يتضمن الأورام الموجودة في التَصلب الحَدَبي.[47]
1979
نشر مانويل غوميز أفرودةً بعنوان "Tuberous Sclerosis" (التصلب الحدبي)، والذي ظلَ الكتاب المرجعي لثلاث طبعاتٍ على مدى عقدين، حيثُ يصف الكتاب لأول مرة الطيف السريري الكامل لمرض التصلب الحدبي، كما يصف مجموعةً جديدةً من المعايير التشخيصية لتحل محل ثالوث فوغت.[14][48]
1982
نجحَ كينيث أرندت بعلاج ورم وعائي ليفي وجهي باستعمال ليزر الأرغون.[49]
1983
قُورنَ التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET، اخترع عام 1981) بالتصوير المقطعي المحوسب (CT) وتخطيط أمواج الدماغ (EEG)، حيثُ وجدَ أنهُ قادرٌ على تحديد تموضع الحدبات القشرية المخية المحدثة للصرع والتي قد لا تلاحظ من دونه.[50]
1984
اكتُشفت مجموعةٌ من التشنجات الطِفلِية في التصلب الحدبي والتي تُسبق بتفريغٍ بؤري عبر تخطيط أمواج الدماغ.[51]
1985
استُخدمَ التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI، اختُرع عام 1980) لأول مرة في التصلب الحدبي لتحديد المناطق المتأثرة في دماغ فتاةٍ مُصابة بالتصلب الحدبي.[52]
1987
تقررَ أنَّ التصوير بالرنين المغناطيسي مُفضل على التصوير المقطعي المُحوسب في الحساسية والنوعية. في دراسةٍ شملت 15 مريضًا، حيثُ حُدِدَت عقيدات تحت البطانة العصبية مُوجهة نحو البطينات الجانبية في 12 مريضًا، وانفتال في الهيكل القشري الطبيعي في 10 مرضى (تناظر الحدبات القشرية)، وأيضًا حُددت بطينات متوسعة في 5 مرضى، كما لُوحظَ وجو ورم نجمي معروف من العقيدات الحميدة تحت البطانة العصبية في مريضٍ واحد.[53]
1987
وُجدَ أنَّ التصوير بالرنين المغناطيسي قادرٌ على توقع الشدة السريرية للمرض (النوبات الصرعية والتأخير النمائي)، حيثُ أُجريت دراسة على 25 مريضًا، وُجدَ فيها علاقةٌ مع عدد الحدبات القشرية المُحددة، وعلى النقيض من ذلك، فإنَّ التصوير المقطعي المُحوسب لم يكن مُفيدًا في التوقع، ولكنه تفوقَ في تحديد الآفات المُتكلسة.[54]
1987
حدد تحليل الارتباط الجيني في 19 عائلة مُصابة بالتصلب الحدبي، جينًا على الكروموسوم 9.[55]
1988
في دراسةٍ على 6 أطفال مُصابين بالتصلب الحدبي، استُخدِمَ التصوير بالرنين المغناطيسي، حيثُ وَجدَ حدباتٍ قشرية تُقابل بالضبط موقع بُؤر تخطيط الدماغ الكهربائي، وخصيصًا الحدبات القشرية الأمامية التي ترتبط مع نوباتٍ أكثرُ تعقيدًا.[56]
1990
وُجدَ أنَّ مُضاد الصرع فيغاباترين فعالٌ جدًا في علاجِ التشجنات الرضيعية، خاصةً في الأطفال المصابين بالتصلب الحدبي.[57] في عام 1997 اكتُشف أنه من الآثار الجانبية المُحتملة للفيغاباترين إحداثُ تضيقٍ مستمرٍ شديد في المجال البصري، لذلك أصبحت المعالجة الأحادية بالفيغاباترين مُقيدةٌ إلى حدٍ كبير في مجموعةٍ من المرضى.[58]
1992
حدد تحليل الارتباط الجيني موقع جينٍ ثانٍ على الكرومسوم 16p13.3، على مقربةٍ من جين النوع الأول من مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKD1)‏.[59]
1993
أعلن الاتحاد الأوروبي للتصلب الحدبي بالكروموسوم 16 عن استنساخ TSC2، ومنُتجه يُسمى توبرين.[60]
1994
اكتُشفَ أنَّ جرذان إيكر عبارةٌ عن نموذج حي على التصلب الحدبي، لامتلاكها طفرة على الجين الجرذي المُناظر لجين TSC2.[61]
1995
وُثقَ أنَّ متواليات التصوير بالرنين المغناطيسي مع استعادة السائل الموهن بالانقلاب (FLAIR) أفضل بِكثير في تحديدِ الحدبات الصغيرة من تقنية الصور في الزمن الثاني الموزون (T2-weighted images)، وخاصةً الحدبات تحت القشرة.[62][63]
1997
أعلن اتحاد TSC1 عن استنساخ TSC1، ومنُتجه يُسمى همراتن.[64]
1997
اكتُشف أنَّ جين PKD1، والذي يؤدي إلى مرض الكلى متعدد الكيسات الجسدي السائد، وجين TSC2 مُتقاربين على الكرموسوم 16p13.3. قام فريق في معهد علم الوراثة الطبية في ويلز بدراسةٍ على 27 مريضًا لا علاقةً لهم بمرض التصلب الحدبي والمرض الكيسي الكلوي، حيثُ توصلوا أنَّ مرض الكلية الشديد في مرضى التصلب الحدبي غالبًا يحدثُ بسبب حذفٍ جيني مُجاور في TSC2 وPKD1، كما لاحظوا أيضًا أنَّ المرض يختلف (يحدث بوقت مُبكر وأكثر شدة) عن المرضى المُصابين بمرض الكلى متعدد الكيسات الجسدي السائد، وأنَّ مرضى TSC1 لا يعانون من مرضٍ كيسيٍ كبير.[65]
1997
قامَ كلٌ مِن باتريك بولتون وبول غريفيث بفحصِ 18 مريضًا مُصابين بالتصلب الحدبي، وكان نِصفهم مُصابًا بنوعٍ من التوحد، كما وجدوا رابطًا قويًا بين مرضى التوحد والحدبات في الفصوص الصدغية.[66]
1998
أصدرَ مؤتمر إجماع التصلب الحدبي معاييرًا تشخيصية مُنقحة، وهي المعايير الحالية للمرض.[67]
1998
قام فريقٌ إيطالي باستخدام تخطيط الدماغ المغناطيسي (MEG) لدراسة 3 مرضى يُعانون من التصلب الحدبي والصرع الجزئي. بالاشتراك مع استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي، استطاعَ الفريق دراسةَ الارتباط بين المناطق الحدبية في الدماغ والخلل الوظيفي العصبي والمناطق المُولدة للصرع.[68] ستؤكد دراسات لاحقة أنَّ تخطيط الدماغ المغناطيسي يَتفوق على تخطيط أمواج الدماغ في تحديد الحدبات المولدة للصرع، والتي قد تكون قابلةً للاستئصال الجراحي.[69]

القرن الحادي والعشرون

الراباميسين (سيروليموس)
2001
إجراء دراسة تعرض على مجموعةٍ متعددة من المراكز، حيثُ شملت العينة 224 مريضًا، وقد تم فحصهم بالنسبة للطفرات وشدة المرضي. المرضى المُصابون بـ TSC1 كانوا أقلَ شدةٍ من أولئك المُصابين بـ TSC2، حيثُ كان لديهم نوبات تشنجية وضعف ذهني أقل، كما كانت بعض أعراض التصلب الحدبي نادرة أو غير موجودة لديهم. كان الاستنتاج بأنه «يظهر بأنَّ طفرات الخط الإنتاشي والطفرات الجسدية أقل شيوعًا في TSC1 من TSC2».[70]
2002
عملت العديد من المجموعات البحثية على التحقق من كيفية عمل المُنتجات الجينية TSC1 وTSC2 (همراتن وتوبرين) معًا على تثبيط هدف الثدييات من الراباميسين (mTOR)-يتوسط إرسال الإشارات مع التيار. يُنظم هذا المسار المهم تكاثر الخلايا وتثبيط الأورام.[71]
2002
وجد أنَّ العلاج بالراباميسين (سيروليموس) يُقلص الأورام في نماذج التصلب الحدبي من جرذان إيكر (TSC2)[72] وفأر (TSC1).[73]
2006
أظهرت التجارب الصغيرة نتائجًا مُبشرة في استخدام الراباميسين لتقليص الورم الشحمي العضلي الوعائي[74] والأورام النجمية.[75] بدأت العديد من التجارب السريرية الكبيرة مُتعددة المراكز بعلاج الورام العضلي الأملس الوعائي اللمفي[76] والورم الشحمي العضلي الوعائي الكلوي[77] بالراباميسين، كما أنَّ أورام النجميات العملاقة عُولجت بالإيفيروليموس المُشتق من الراباميسين.[78]

2012

عُقد مؤتمرٌ للتوافق ونشر المبادئ التوجيهية المُنقحة لتشخيص التصلب الحدبي والتعامل معه.[79][80]

المراجع

  1. ^ "Tuberous Sclerosis Fact Sheet". NINDS. 11 أبريل 2006. مؤرشف من الأصل في 2007-01-21. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-09.
  2. ^ Rott (2005), page 2 - Introduction.
  3. ^ Enersen, Ole Daniel. "Désiré-Magloire Bourneville". من سمى هذا؟?. مؤرشف من الأصل في 2018-11-11. اطلع عليه بتاريخ 2007-04-30.
  4. ^ Enersen, Ole Daniel. "John James Pringle". Who Named It?. مؤرشف من الأصل في 2018-11-11. اطلع عليه بتاريخ 2007-04-30.
  5. ^ ا ب ج Curatolo (2003), chapter: "Historical Background".
  6. ^ Rayer, Pierre François (1835). Traité des maladies de la peau / atlas (بالفرنسية). Paris: J.B. Baillière. p. 20. Archived from the original on 2012-02-06. Retrieved 2006-12-09.
  7. ^ ا ب ج د Jay V (2004). "Historical contributions to pediatric pathology: Tuberous Sclerosis". Pediatric and Developmental Pathology. ج. 2 ع. 2: 197–8. DOI:10.1007/s100249900110. PMID:9949228.
  8. ^ ا ب Enersen, Ole Daniel. "Friedrich Daniel von Recklinghausen". Who Named It?. مؤرشف من الأصل في 2018-11-16. اطلع عليه بتاريخ 2006-12-10.
  9. ^ von Recklinghausen, F (1862). "Ein Herz von einem Neugeborene welches mehrere theils nach aussen, theils nach den Höhlen prominirende Tumoren (Myomen) trug". Monatschr Geburtsheilkd (بالألمانية). 20: 1–2.(As cited in Curatolo (2003))
  10. ^ ا ب Jansen F، van Nieuwenhuizen O، van Huffelen A (2004). "Tuberous sclerosis complex and its founders". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. ج. 75 ع. 5: 770. DOI:10.1136/jnnp.2003.027524. PMC:1763558. PMID:15090576. مؤرشف من الأصل في 2008-02-22.
  11. ^ Virchow R (1863–7). Die Krankhaften Geschwülste. Vol II. Berlin: August Hirschwald. ص. 148. {{استشهاد بكتاب}}: تحقق من التاريخ في: |سنة= (مساعدة)(كما ذكر في أسييرنو (Acierno) (1994))
  12. ^ Wilkins, Robert H (ed); Brody, Irwin A (ed) (1997). "XXXI Tuberous Sclerosis". Neurological Classics. American Association of Neurological Surgeons. ص. 149–52. {{استشهاد بكتاب}}: |الأخير= باسم عام (مساعدة)صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link) (يحتوي على ترجمة مختصرة لورقة بورنفيل 1880)
  13. ^ Bourneville D (1880). "Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales: Idiotie et épilepsie hemiplégique". Archives de neurologie (بالفرنسية). 1: 81–9l. Archived from the original on 2012-02-25. Retrieved 2009-08-22.
  14. ^ ا ب ج Sancak، Özgür (2005). Tuberous Sclerosis Complex: Mutations, Functions and Phenotypes. Stichting Tubereuze Sclerose Nederland. ص. 11–2.
  15. ^ Hartdegen A (فبراير 1881). "Ein Fall von multipler Verhärtung des Grosshirns nebst histologisch eigenartigen harten Geschwülsten der Seitenventrikel ("Glioma gangliocellulare") bei einem Neugeborenen". European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. ج. 11 ع. 1: 117–31. DOI:10.1007/BF02054825.
  16. ^ Bourneville D، Brissaud É (1881). "Encéphalite ou sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales". Archives de neurologie. ج. 1: 390–412.(كما ذكر في كيوريتلو (Curatolo) (2003))
  17. ^ Balzer F، Ménétrier P (1885). "Étude sur un cas d'adénomes sébacés de la face et du cuir". Archives de Physiologie Normale et Pathologique. Third Series. ج. 6: 564–76.(كما ذكر في كيوريتلو (Curatolo) (2003))
  18. ^ Sanchez N، Wick M، Perry H (1981). "Adenoma sebaceum of Pringle: a clinicopathologic review, with a discussion of related pathologic entities". Journal of Cutaneous Pathology. ج. 8 ع. 6: 395–403. DOI:10.1111/j.1600-0560.1981.tb01028.x. PMID:6278000.
  19. ^ Hallopeau F؛ Leredde É (1885). "Sur un cas d'adenomes sébacés à forme sclereuse". Ann Dermatol Syph. ج. 6: 473–9.(كما ذكر في كيوريتلو (Curatolo) (2003))
  20. ^ Pringle, JJ (1890). "A case of congenital adenoma sebaceum". British Journal of Dermatology. ج. 2: 1–14. مؤرشف من الأصل في 2020-04-24. اطلع عليه بتاريخ 2009-08-22.
  21. ^ Pellizzi GB (1901). "Contributo allo studio dell'idiozia: rivisita sperimentale di freniatria e medicina legale delle alienazioni mentali". Riv Sper Freniat. ج. 27: 265–9.(كما ذكر في كيوريتلو (2003))
  22. ^ Braffman BH، Bilaniuk LT، Naidich TP، Altman NR، Post MJ، Quencer RM، Zimmerman RA، Brody BA (1 أبريل 1992). "MR imaging of tuberous sclerosis: pathogenesis of this phakomatosis, use of gadopentetate dimeglumine, and literature review". Radiology. ج. 183 ع. 1: 227–38. DOI:10.1148/radiology.183.1.1549677. PMID:1549677. مؤرشف من الأصل في 2021-08-22.[وصلة مكسورة]
  23. ^ Kothe R (1903). "Zur Lehre der Talgdrüsengeschwülste". Archiv für Dermatologie und Syphilis (بالألمانية). 68: 273–8. DOI:10.1007/BF01829939.(كما ذكر في روت (2005))
  24. ^ Campbell، AW (1906). "Cerebral sclerosis". Brain. ج. 28 ع. 3–4: 382–96. DOI:10.1093/brain/28.3-4.367.
  25. ^ Enersen, Ole Daniel. "Heinrich Vogt". Who Named It?. مؤرشف من الأصل في 2018-11-30. اطلع عليه بتاريخ 2006-12-11.
  26. ^ Vogt H (1908). "Zur Diagnostik der tuberösen Sklerose". Zeitschrift für die Erforschung und Behandlung des jugendlichen Schwachsinns auf wissenschaftlicher Grundlage, Jena. ج. 2: 1–16.(كما ذُكر في كيوريتلو (2003) واستشهد به بالكامل من قبل Who Named It؟)
  27. ^ Kirpicznik J (1910). "Ein Fall von Tuberoser Sklerose und gleichzeitigen multiplen Nierengeschwùlsten". Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin (بالألمانية). 202 (3): 258. DOI:10.1007/BF01993975.(كما ذكر في كيوريتلو (2003))
  28. ^ Sherlock، Edward Birchall (1911). The Feeble-minded, A Guide to Study and Practice. Macmillan & Co.(كما ذكر في جاي (2004))
  29. ^ الوراثة المندلية البشرية عبر الإنترنت (OMIM): Tuberous Sclerosis -191100
  30. ^ Berg H (1913). "Vererbung der tuberösen Sklerose durch zwei bzw. drei Generationen". Z ges Neurol Psychiatr (بالألمانية). 19: 528–39. DOI:10.1007/BF02909909.(كما ذكر في كيوريتلو (2003))
  31. ^ "ترجمة و معنى forme fruste بالعربي في قاموس المعاني". www.almaany.com. مؤرشف من الأصل في 2018-12-01. اطلع عليه بتاريخ 2018-12-01.
  32. ^ Schuster P (1914). "Beiträge zur Klinik der tuberösen Sklerose des Gehirns". Dtsch Z Nervenheilkd (بالألمانية). 50: 96–133.(كما ذكر في كيوريتلو (2003))
  33. ^ Lutembacher R (1918). "Dysembryomes métatypique des reins. Carcinose submiliaire aigue du poumon avec emphysème généralisé et double pneumothorax". Annals of Medicine (بالفرنسية). 5: 435–50.(كما ذكر في كيوريتلو (2003))
  34. ^ Abbott GF؛ Rosado-de-Christenson ML؛ Frazier AA؛ Franks TJ؛ Pugatch RD؛ Galvin JR. (2005). "From the archives of the AFIP: lymphangioleiomyomatosis: radiologic-pathologic correlation". Radiographics. ج. 25 ع. 3: 803–28. DOI:10.1148/rg.253055006. PMID:15888627. مؤرشف من الأصل في 2012-02-14.
  35. ^ Van der Hoeve J (1920). "Eye symptoms in tuberous sclerosis of the brain". Trans Ophthalmol Soc UK. ج. 40: 329–34.(كما ذكر في كيوريتلو (2003))
  36. ^ Marcus H (1924). Svenska Làk Sallsk Forth.(كما ذكر في Dickerson WW (1945). "Characteristic roentgenographic changes associated with tuberous sclerosis". Archives of Neurology and Psychiatry. ج. 53: 199–204. DOI:10.1001/archneurpsyc.1945.02300030036005.، كما ذكر في كيوريتلو (2003) وغوميز (1995))
  37. ^ Critchley M، Earl CJ (1932). "Tuberose sclerosis and allied conditions". Brain. ج. 55 ع. 3: 311–46. DOI:10.1093/brain/55.3.311.
  38. ^ Berkwitz NJ، Rigler LG (1934). "Tuberous sclerosis diagnosed with cerebral pneumography". Archives of Neurology and Psychiatry. ج. 35: 833–8.(كما ورد في غوميز (1995))
  39. ^ Moolten SE (1942). "Hamartial nature of tuberous sclerosis complex and its bearings on the tumor problem: report of a case with tumor anomaly of the kidney and adenoma sebaceum". Arch Intern Med. ج. 69: 589–623. DOI:10.1001/archinte.1942.00200160040005.
  40. ^ Eker R (1954). "Familial renal adenomas in Wistar rats; a preliminary report". Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica. ج. 34 ع. 6: 554–62. DOI:10.1111/j.1699-0463.1954.tb00301.x. PMID:13206757.(كما ورد في يونغ (1994))
  41. ^ Perot P، Weir B، Rasmussen T (1966). "Tuberous sclerosis. Surgical therapy for seizures". Archives of Neurology. ج. 15 ع. 5: 498–506. DOI:10.1001/archneur.1966.00470170052005. PMID:5955139.(كما ورد في Bebin EM، Kelly PJ، Gómez MR (1993). "Surgical treatment for epilepsy in cerebral tuberous sclerosis". Epilepsia. ج. 34 ع. 4: 651–7. DOI:10.1111/j.1528-1157.1993.tb00442.x. PMID:8330575.)
  42. ^ Lagos JC، Gómez MR (1967). "Tuberous sclerosis: reappraisal of a clinical entity". Mayo Clinic Proceedings. ج. 42 ع. 1: 26–49. PMID:5297238.(كما ورد في كيوريتلو (2003))
  43. ^ Knudson AG (أبريل 1971). "Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ج. 68 ع. 4: 820–3. DOI:10.1073/pnas.68.4.820. PMC:389051. PMID:5279523.(As cited in Rott (2005))
  44. ^ Yeung R (2004). "Lessons from the Eker rat model: from cage to bedside". Current Molecular Medicine. ج. 4 ع. 8: 799–806. DOI:10.2174/1566524043359791. PMID:15579026.
  45. ^ Pampiglione G، Pugh E (1975). "Letter: Infantile spasms and subsequent appearance of tuberous sclerosis syndrome". Lancet. ج. 2 ع. 7943: 1046. DOI:10.1016/S0140-6736(75)90343-8. PMID:53537.
  46. ^ Riemann JF, Mörl M, Rott HD (1975). "Chronische Niereninsuffizienz bei Morbus Bourneville-Pringle (Chronic renal failure in bourneville-pringle's disease)". Medizinische Klinik (بالألمانية). 70 (26): 1128–32. PMID:1223616.(As cited in Rott (2005))
  47. ^ Berger PE، Kirks DR، Gilday DL، Fitz CR، Harwood-Nash DC (1976). "Computed tomography in infants and children: intracranial neoplasms". American Journal of Roentgenology. ج. 127 ع. 1: 129–37. DOI:10.2214/ajr.127.1.129. PMID:180824.
  48. ^ Gómez، Manuel R (1979). Tuberous Sclerosis (ط. 1st). New York: Raven Press.(As cited in Özgür (2005))
  49. ^ Arndt KA (1982). "Adenoma sebaceum: successful treatment with the argon laser". Plastic and Reconstructive Surgery. ج. 70 ع. 1: 91–3. DOI:10.1097/00006534-198207000-00021. PMID:7089113.(As cited in Rott (2005))
  50. ^ Szelies B، Herholz K، Heiss W، وآخرون (1983). "Hypometabolic cortical lesions in tuberous sclerosis with epilepsy: demonstration by positron emission tomography". Journal of Computer Assisted Tomography. ج. 7 ع. 6: 946–53. DOI:10.1097/00004728-198312000-00002. PMID:6415136.(As cited in Rott (2005))
  51. ^ Dulac O، Lemaitre A، Plouin P (1984). "The Bourneville syndrome: clinical and EEG features of epilepsy in the first year of life". Boll Lega Ital Epil. 45/46: 39–42.(As cited in Curatolo (2003))
  52. ^ Kandt RS، Gebarski SS، Goetting MG (1985). "Tuberous sclerosis with cardiogenic cerebral embolism: magnetic resonance imaging". Neurology. ج. 35 ع. 8: 1223–5. DOI:10.1212/wnl.35.8.1223. PMID:4022361.(As cited in Rott (2005))
  53. ^ McMurdo SK Jr؛ Moore SG؛ وآخرون (1987). "MR imaging of intracranial tuberous sclerosis". AJR Am J Roentgenol. ج. 148 ع. 4: 791–6. DOI:10.2214/ajr.148.4.791. PMID:3493666.
  54. ^ Roach ES، Williams DP، Laster DW (1987). "Magnetic resonance imaging in tuberous sclerosis". Arch Neurol. ج. 44 ع. 3: 301–3. DOI:10.1001/archneur.1987.00520150047020. PMID:3827681.(As cited in Curatolo (2003))
  55. ^ Fryer AE، Chalmers A، Connor JM، وآخرون (1987). "Evidence that the gene for tuberous sclerosis is on chromosome 9". Lancet. ج. 1 ع. 8534: 659–61. DOI:10.1016/S0140-6736(87)90416-8. PMID:2882085.
  56. ^ Curatolo P, Cusmai R (1988). "Imagerie par résonance magnétique nucléaire dans la maladie de Bourneville: relation avec les données électroencéphalographiques (Magnetic resonance imaging in the Bourneville syndrome: relations with EEG)". Neurophysiologie clinique (بالفرنسية). 18 (5): 459–67. DOI:10.1016/s0987-7053(88)80056-x. PMID:3185465.(As cited in Curatolo (2003))
  57. ^ Chiron C، Dulac O، Luna D، وآخرون (1990). "Vigabatrin in infantile spasms". Lancet. ج. 335 ع. 8685: 363–4. DOI:10.1016/0140-6736(90)90660-W. PMID:1967808.
  58. ^ Vigabatrin Paediatric Advisory Group (مايو 2000). "Guideline for prescribing vigabatrin in children has been revised". BMJ. ج. 320 ع. 7246: 1404–5. DOI:10.1136/bmj.320.7246.1404. PMC:1118061. PMID:10858057.
  59. ^ Kandt RS، Haines JL، Smith M، وآخرون (1992). "Linkage of an important gene locus for tuberous sclerosis to a chromosome 16 marker for polycystic kidney disease". Nature Genetics. ج. 2 ع. 1: 37–41. DOI:10.1038/ng0992-37. PMID:1303246. مؤرشف من الأصل في 2018-12-31.
  60. ^ European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium (1993). "Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16". Cell. ج. 75 ع. 7: 1305–15. DOI:10.1016/0092-8674(93)90618-Z. PMID:8269512.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء عددية: قائمة المؤلفين (link)(As cited in Rott (2005))
  61. ^ Yeung R؛ Xiao G؛ Jin F؛ et all (نوفمبر 1994). "Predisposition to renal carcinoma in the Eker rat is determined by germ-line mutation of the tuberous sclerosis 2 (TSC2) gene". Proc Natl Acad Sci USA. ج. 91 ع. 24: 11413–6. Bibcode:1994PNAS...9111413Y. DOI:10.1073/pnas.91.24.11413. PMC:45241. PMID:7972075.
  62. ^ Maeda M، Tartaro A، Matsuda T، Ishii Y (1995). "Cortical and subcortical tubers in tuberous sclerosis and FLAIR sequence". Journal of Computer Assisted Tomography. ج. 19 ع. 4: 660–1. DOI:10.1097/00004728-199507000-00033. PMID:7622707.
  63. ^ Takanashi J، Sugita K، Fujii K، Niimi H (1 أكتوبر 1995). "MR evaluation of tuberous sclerosis: increased sensitivity with fluid-attenuated inversion recovery and relation to severity of seizures and mental retardation". AJNR American Journal of Neuroradiology. ج. 16 ع. 9: 1923–8. PMID:8693996. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2011-09-27.
  64. ^ van Slegtenhorst M، de Hoogt R، Hermans C، وآخرون (1997). "Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34". Science. ج. 277 ع. 5327: 805–8. DOI:10.1126/science.277.5327.805. PMID:9242607.
  65. ^ Sampson JR، Maheshwar MM، Aspinwall R، وآخرون (أكتوبر 1997). "Renal cystic disease in tuberous sclerosis: role of the polycystic kidney disease 1 gene". American Journal of Human Genetics. ج. 61 ع. 4: 843–51. DOI:10.1086/514888. PMC:1716004. PMID:9382094. مؤرشف من الأصل في 2019-01-04.
  66. ^ Bolton PF، Griffiths PD (1997). "Association of tuberous sclerosis of temporal lobes with autism and atypical autism". Lancet. ج. 349 ع. 9049: 392–5. DOI:10.1016/S0140-6736(97)80012-8. PMID:9033466.
  67. ^ Roach ES، Gómez MR، Northrup H (1998). "Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria". Journal of Child Neurology. ج. 13 ع. 12: 624–8. DOI:10.1177/088307389801301206. PMID:9881533.
  68. ^ Peresson M، Lopez L، Narici L، Curatolo P (1998). "Magnetic source imaging and reactivity to rhythmical stimulation in tuberous sclerosis". Brain Dev. ج. 20 ع. 7: 512–8. DOI:10.1016/S0387-7604(98)00034-5. PMID:9840671.
  69. ^ Jansen F، Huiskamp G، van Huffelen A، Bourez-Swart M، Boere E، Gebbink T، Vincken K، van Nieuwenhuizen O (2006). "Identification of the epileptogenic tuber in patients with tuberous sclerosis: a comparison of high-resolution EEG and MEG". Epilepsia. ج. 47 ع. 1: 108–14. DOI:10.1111/j.1528-1167.2006.00373.x. PMID:16417538. مؤرشف من الأصل في 2020-04-24.
  70. ^ Dabora SL، Jozwiak S، Franz DN، وآخرون (يناير 2001). "Mutational Analysis in a Cohort of 224 Tuberous Sclerosis Patients Indicates Increased Severity of TSC2, Compared with TSC1, Disease in Multiple Organs". The American Journal of Human Genetics. ج. 68 ع. 1: 64–80. DOI:10.1086/316951. PMC:1234935. PMID:11112665. مؤرشف من الأصل في 2018-12-27.
  71. ^ Tee A، Fingar D، Manning B، Kwiatkowski D، Cantley L، Blenis J (15 أكتوبر 2005). "Tuberous sclerosis complex-1 and -2 gene products function together to inhibit mammalian target of rapamycin (mTOR)-mediated downstream signaling". Proc Natl Acad Sci USA. ج. 99 ع. 21: 13571–6. DOI:10.1073/pnas.202476899. PMC:129715. PMID:12271141. مؤرشف من الأصل في 2018-12-28.
  72. ^ Kenerson H، Aicher L، True L، Yeung R (15 أكتوبر 2002). "Activated mammalian target of rapamycin pathway in the pathogenesis of tuberous sclerosis complex renal tumors". Cancer Res. ج. 62 ع. 20: 5645–50. PMID:12384518. مؤرشف من الأصل في 2008-07-05.
  73. ^ Kwiatkowski D، Zhang H، Bandura J، وآخرون (2002). "A mouse model of TSC1 reveals sex-dependent lethality from liver hemangiomas, and up-regulation of p70S6 kinase activity in Tsc1 null cells". Hum Mol Genet. ج. 11 ع. 5: 525–34. DOI:10.1093/hmg/11.5.525. PMID:11875047. مؤرشف من الأصل في 2006-02-13.
  74. ^ Wienecke R، Fackler I، Linsenmaier U، Mayer K، Licht T، Kretzler M (سبتمبر 2006). "Antitumoral activity of rapamycin in renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex". American Journal of Kidney Diseases. ج. 48 ع. 3: e27–9. DOI:10.1053/j.ajkd.2006.05.018. PMID:16931204.
  75. ^ Franz DN، Leonard J، Tudor C، وآخرون (2006). "Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex". Annals of Neurology. ج. 59 ع. 3: 490–8. DOI:10.1002/ana.20784. PMID:16453317. مؤرشف من الأصل في 2020-04-24.
  76. ^ "Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus Trial (The MILES Trial)". ClinicalTrials.gov (NIH). 6 يناير 2007. مؤرشف من الأصل في 2019-01-04. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-10.
  77. ^ "Sirolimus in Treating Patients With Angiomyolipoma of the Kidney". ClinicalTrials.gov (NIH). 21 نوفمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 2019-01-04. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-10.
  78. ^ "Everolimus (RAD001) Therapy of Giant Cell Astrocytoma in Patients With Tuberous Sclerosis Complex". ClinicalTrials.gov (NIH). 13 ديسمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 2019-01-04. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-10.
  79. ^ Krueger DA، Northrup H (أكتوبر 2013). "Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference". Pediatric Neurology. ج. 49 ع. 4: 255–65. DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.002. PMC:4058297. PMID:24053983.
  80. ^ Northrup H، Krueger DA (أكتوبر 2013). "Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference". Pediatric Neurology. ج. 49 ع. 4: 243–54. DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001. PMC:4080684. PMID:24053982.

مراجع إضافية

Read other articles:

Daftar Menteri Pendidikan, Kebudayaan, Riset, dan Teknologi Indonesia

Menteri Pendidikan, Kebudayaan, Riset, dan Teknologi IndonesiaLambang Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Riset, dan TeknologiBendera Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Riset, dan TeknologiPetahanaNadiem Makarimsejak 23 Oktober 2019Ditunjuk olehPresiden IndonesiaPejabat perdanaKi Hadjar DewantaraDibentuk19 Agustus 1945 Halaman berikut berisi daftar orang yang pernah menjabat sebagai Menteri Pendidikan, Kebudayaan, Riset, dan Teknologi Indonesia.[1][2] Daftar Menteri Pend...

 

Traditional Philippine musical instruments

A 2016 stamp featuring Philippine traditional musical instruments Philippine traditional musical instruments are commonly grouped into four categories: aerophones, chordophones, membranophones, and idiophones.[1][2] Aerophones Bulungudyong – vertical flute (Pinatubo Ayta) Diwas Palendag – lip-valley flute (Kalinga) Tongali – nose flute (Kalinga) Tumpong – bamboo flute Tulali – flute with 6 holes Bansik – bamboo flute with three holes of the Negrito people in Zambal...

 

Mal Kartini

Artikel ini tidak memiliki referensi atau sumber tepercaya sehingga isinya tidak bisa dipastikan. Tolong bantu perbaiki artikel ini dengan menambahkan referensi yang layak. Tulisan tanpa sumber dapat dipertanyakan dan dihapus sewaktu-waktu.Cari sumber: Mal Kartini – berita · surat kabar · buku · cendekiawan · JSTOR Mal KartiniLokasiBandar Lampung, LampungAlamatJalan R.A Kartini No. 49Tanggal dibuka2003PengembangPT. Bina Daya ParanaJumlah lantai4Parkir1...

Mary Kempton Trotter

Mary Kempton Trotter (Pennsylvania, 3 augustus 1859 - Parijs, 10 april 1925) was een Amerikaanse impressionistisch kunstenares, deels opgeleid in de Verenigde Staten en deels in Parijs. Ze schilderde met olieverf, voornamelijk portretten, landschappen en natuurtaferelen. Schilderij van Mary K. Trotter: Kinderen met panfluit Geboorte en jeugd Mary was de dochter van William Trotter, een groothandelaar in kruidenierswaren en Anna Patterson. Ze had een jongere broer Albert (1860-1932). Studies Z...

 

Sām

Zal und Simurgh Sām (persisch سام) ist ein Held in der iranischen Mythologie und eine sehr wichtige Figur in dem Epos Schāhnāme. Er war der Sohn von Nariman, Enkel von Garschasp, Vater von Zāl und Großvater von Rostam. Unter König Manutschehr wirkte er als über das Gebiet von Sistan herrschender Unterkönig und Heerführer. Als Zal, der Sohn Sams, geboren wird, wagt zunächst niemand, dem Vater den Sohn zu zeigen, da er mit schneeweißem Haar geboren wurde, was als schlechtes Om...

 

Saint-Sauveur-le-Vicomte

Commune in Normandy, FranceSaint-Sauveur-le-VicomteCommuneThe chateau in Saint-Sauveur-le-Vicomte Coat of armsLocation of Saint-Sauveur-le-Vicomte Saint-Sauveur-le-VicomteShow map of FranceSaint-Sauveur-le-VicomteShow map of NormandyCoordinates: 49°23′14″N 1°31′51″W / 49.3872°N 1.5308°W / 49.3872; -1.5308CountryFranceRegionNormandyDepartmentMancheArrondissementCherbourgCantonBricquebec-en-CotentinIntercommunalityCA CotentinGovernment • Mayor (20...

大韓民国の交通

この記事には複数の問題があります。改善やノートページでの議論にご協力ください。 出典がまったく示されていないか不十分です。内容に関する文献や情報源が必要です。（2021年1月） 古い情報を更新する必要があります。（2021年1月）出典検索?: 大韓民国の交通 – ニュース · 書籍 · スカラー · CiNii · J-STAGE · NDL · dlib.jp · ジャ

 

Indywidualne Mistrzostwa Europy w Long Tracku 1957

Indywidualne Mistrzostwa Europy w Longtracku 1957 – 1958 Dyscyplina żużel Szczegóły turnieju I miejsce Leif O. Hveem II miejsce Josef Hofmeister III miejsce Egil Bratvold Indywidualne Mistrzostwa Europy na długim torze 1957 – zawody żużlowe, mające na celu wyłonienie medalistów indywidualnych mistrzostw Europy na długim torze w sezonie 1957. W finale zwyciężył, jedyny raz w karierze, Norweg Leif O. Hveem. Terminarz 1. półfinał – Plattling, 4 sierpnia 1957 2. półfinał

 

Hazara District

Hazara District is now divided into Abbottabad, Mansehra and Haripur districts Hazara District was a district of Peshawar Division in the North-West Frontier Province of Pakistan. It existed until 1976, when it was split into the districts of Abbottabad and Mansehra,[1] with the new district of Haripur subsequently splitting off from Abbottabad, and Battagram and Torghar – from Mansehra. The Imperial Gazetteer of India described the district as follows: Northernmost District of the ...

Tempel des Augustus und der Livia (Vienne)

Der Tempel des Augustus und der Livia in Vienne, Ansicht von Nordostern Der Tempel des Augustus und der Livia ist ein nahezu vollständig erhaltener antiker Podiumstempel in der Stadt Vienne im französischen Departement Isère. Er zählt mit der Maison Carrée in Nimes im Departement Gard zu den am besten überlieferten Podiumstempeln des Römischen Reiches. Der antike Tempel korinthischer Ordnung war ein Peripteros sine postico, das heißt, die Säulenstellung lief nur an drei Seiten um, di...

 

Telegram style

Clipped language for writing telegramsNot to be confused with Telegraphic speech. This telegram was sent by Orville Wright in December 1903 from Kitty Hawk, North Carolina, following the first successful airplane flight. Telegram style, telegraph style, telegraphic style, or telegraphese[1] is a clipped way of writing which abbreviates words and packs information into the smallest possible number of words or characters. It originated in the telegraph age when telecommunication consist...

 

Dolní Němčí

Dolní Němčí Dolní Němčí (Tschechien) Basisdaten Staat: Tschechien Tschechien Region: Zlínský kraj Bezirk: Uherské Hradiště Fläche: 991 ha Geographische Lage: 48° 58′ N, 17° 35′ O48.96805555555617.584444444444256Koordinaten: 48° 58′ 5″ N, 17° 35′ 4″ O Höhe: 256 m n.m. Einwohner: 2.868 (1. Jan. 2023)[1] Postleitzahl: 687 62 Kfz-Kennzeichen: Z Verkehr Straße: Hluk – Nivnice Struktur Status:...

Apixaban

Anticoagulant medication ApixabanClinical dataTrade namesEliquis, othersOther namesBMS-562247-01AHFS/Drugs.comMonographMedlinePlusa613032License data EU EMA: by INN US DailyMed: Apixaban Pregnancycategory AU: C[1] Routes ofadministrationBy mouthATC codeB01AF02 (WHO) Legal statusLegal status UK: POM (Prescription only)[2] US: ℞-only[3] EU: Rx-only[4] In general: ℞ (Prescription only) Pharmacokinetic...

 

Rhynie, Aberdeenshire

Human settlement in ScotlandRhynieScottish Gaelic: RoinnidhThe village green and war memorial, Rhynie Kirk behind the green, with Tap o' Noth in the distanceRhynieLocation within AberdeenshireOS grid referenceNJ498271Council areaAberdeenshireLieutenancy areaAberdeenshireCountryScotlandSovereign stateUnited KingdomPost townHUNTLYPostcode districtAB54PoliceScotlandFireScottishAmbulanceScottish UK ParliamentGordonScottish ParliamentAberdeenshire West List ...

 

Thang Tong Gyalpo

Thangtong Gyalpo Part of a series onTibetan Buddhism Lineages Nyingma Kadam Sakya Bodong Kagyu Jonang Gelug Rimé Key personalities First dissemination Padmasambhāva Śāntarakṣita Kamalaśīla Songtsen Gampo Trisong Detsen Ralpacan Second dissemination Atiśa Talika Abhayakirti Niguma Sukhasiddhi Milarepa Nyingma Yeshe Tsogyal Longchenpa Jigme Lingpa Patrul Rinpoche Dudjom Lingpa Mipham Kagyu Marpa Rangjung Dorje Jonang Dolpopa Taranatha Sakya Sakya Pandita Gorampa Bodongpa Samding Dorje ...

James Ramos

American politician This article uses bare URLs, which are uninformative and vulnerable to link rot. Please consider converting them to full citations to ensure the article remains verifiable and maintains a consistent citation style. Several templates and tools are available to assist in formatting, such as reFill (documentation) and Citation bot (documentation). (August 2022) (Learn how and when to remove this template message) James RamosMember of the California State AssemblyIncumbentAssu...

 

Thomas Bond (British surgeon)

For other individuals with this name, see Thomas Bond (disambiguation). Dr Thomas Bond Thomas Bond FRCS, MB BS (London), (7 October 1841 – 6 June 1901) was an English surgeon considered by some to be the first offender profiler,[1][2][3] and best known for his association with the notorious Jack the Ripper murders of 1888. Early life Born at Durston Lodge at Durston in Somerset in 1841, he was the son of Thomas Bond (1806-), a gentleman farmer, and Mary née Hearne (...

 

Rhinotrakeitis kucing

Rhinotrakeitis kucingKucing yang menderita rhinotrakeitisInformasi umumPenyebabFelid alphaherpesvirus 1 Feline viral rhinotracheitis (FVR) adalah infeksi saluran pernapasan atas atau paru-paru kucing yang disebabkan oleh Felid alphaherpesvirus 1 (FeHV-1), dari keluarga Herpesviridae. Penyakit ini juga sering disebut sebagai influenza kucing dan coryza kucing, tetapi karena istilah-istilah ini menggambarkan kumpulan gejala pernapasan yang sangat berbeda, nama istilah-istilah ini sebenarnya kur...

The Last Temptations

1975 opera The Last TemptationsOpera by Joonas KokkonenThe composer in the 1950sNative titleViimeiset kiusauksetLibrettistLauri KokkonenLanguageFinnishPremiere1975 (1975)Finnish National Opera, Helsinki The Last Temptations (Finnish: Viimeiset kiusaukset) is an opera in two acts by Joonas Kokkonen to a libretto by Lauri Kokkonen.[1] Along with Leevi Madetoja's Pohjalaisia and Aarre Merikanto's Juha, it is considered one of the most important Finnish operas. The opera deals with t...

 

Kotuszewo

Village in Pomeranian Voivodeship, PolandKotuszewoVillageKotuszewoCoordinates: 54°25′16″N 17°39′2″E / 54.42111°N 17.65056°E / 54.42111; 17.65056Country PolandVoivodeshipPomeranianCountyBytówGminaCzarna DąbrówkaPopulation31 Kotuszewo [kɔtuˈʂɛvɔ] is a village in the administrative district of Gmina Czarna Dąbrówka, within Bytów County, Pomeranian Voivodeship, in northern Poland.[1] It lies approximately 10 kilometres (6 mi) north-...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!