Penerbangan 181 berangkat dari Bandar Udara Borg El Arab di Alexandria pukul 06:38 waktu setempat (UTC+2) menuju Bandar Udara Internasional Kairo di Kairo. Pesawat mengangkut 55 penumpang dan 7 awak kabin.[3][5] Setelah lepas landas, pilot mengumumkan bahwa seorang penumpang yang mengaku mengenakan sabuk peledak meminta agar penerbangan dialihkan ke Siprus.[5][6] Pesawat mendarat dengan selamat di Bandar Udara Internasional Larnaca di Larnaca, Siprus, pukul 07:15 waktu setempat (UTC+2) dan berhenti di tempat parkir terpisah.[7] Sejak saat itu tidak boleh ada pesawat yang berangkat dan mendarat di Bandara Larnaca.[7]
Seorang penumpang melaporkan bahwa pramugari mengumpulkan paspor penumpang di tengah penerbangan, suatu tindakan yang tidak lazim pada penerbangan dalam negeri. Pesawat kemudian menambah ketinggian, dan pada saat itulah pilot mengumumkan pengalihan penerbangan ke Larnaca.[8]
Pembajak awalnya membebaskan sebagian besar penumpang dan menyisakan empat awak dan tiga warga negara asing. Ia menuntut untuk bertemu dengan mantan istrinya dan mendapatkan suaka di Siprus.[7][9] Ia juga difoto sambil memegang empat lembar surat untuk istrinya.[10] Pihak berwenang memutuskan bahwa pembajakan ini tidak bersifat teror karena pelaku ingin bertemu dengan mantan istrinya.[6] CNN mengabarkan bahwa pembajaknya bernama Seif El Din Mustafa, seorang warga negara Mesir.[11] Awalnya, penumpang lain dengan kewarganegaraan ganda Mesir dan Amerika Serikat diduga sebagai pelaku, namun ia dibebaskan bersama penumpang lain dan membantah keterlibatannya.
Media nasional Siprus menyatakan bahwa pelaku menginginkan semua tahanan wanita di Mesir dibebaskan.[12][13] Menurut pemerintah Mesir, pelaku juga meminta untuk bertemu dengan pejabat Uni Eropa.[14]
Empat orang kemudian dibebaskan dari pesawat,[15] satu lewat jendela kokpit dan tiga lagi lewat pintu pesawat.
Pesawat yang dibajak berjenis Airbus A320-200 berusia 12 tahun dengan nomor registrasi SU-GCB, MSN 2079.[17] Pesawat ini terbang perdana tanggal 8 Juli 2003 dan dikirimkan ke EgyptAir tanggal 31 Oktober 2003.[17]