Với diện tích 522.419 mẫu Anh (816,28 dặm vuông Anh; 211.415,47 ha; 2.114,15 km2),[2] đây là một trong những khu bảo tồn lớn nhất miền Đông Hoa Kỳ. Lối vào chính của vườn quốc gia nằm dộc theo Tuyến đường 441 tại Gatlinburg, Tennessee và Cherokee, Bắc Carolina. Đây là vườn quốc gia đầu tiên có đất và chi phí liên quan được trả bằng một phần quỹ liên bang, trong khi hầu hết các vườn quốc gia trước đó được trả hoàn toàn bằng tiền của bang hoặc quỹ tư nhân.[7]