Gia tộc Farnese lần đầu tiên được nhắc đến là từ thế kỷ X, tên của gia tộc này được đặt theo tên của Castrum Farneti, một tài sản phong kiến mà họ sở hữu. Một số ý kiến khác thì cho rằng tên của gia tộc được đặt theo tên bản ngữ của loài sồi Farnia (Quercus robur) trong vùng, nhưng có người thì cho rằng cái tên này có nguồn gốc từ thời kỳ Lombard, được sử dụng để biểu thị một nhóm xã hội cụ thể.
Vào thế kỷ XII, người trong gia tộc Farnese trở thành những lãnh chúa sở hữu một số điền trang nhỏ ở các khu vực Tuscania và Orvieto, một số thành viên đã nắm giữ các vị trí chính trị trong xã hội. Một nhân vật trong gia tộc tên là Pietro đã đánh bại Ghibelline ở Tuscan vào năm 1110, và rất có thể đã chiến đấu chống lại người Italo-Norman vào năm 1134. Con trai của Pietro là Prudenzio đã được bổ nhiệm làm lãnh sự ở Orvieto và đánh bại Ghibelline ở Orvieto do Cộng hòa Siena hậu thuẫn. Một người con khác của Piertro đã bảo vệ một thị trấn, chống lại Hoàng đế Henry VI. Năm 1254, một người trong gia tộc Farnese tên là Ranuccio đã đánh bại quân của Todi và chiến đấu cho Giáo hoàng Urbanô IV chống lại Manfred, vua của Sicily. Con trai ông là Niccolò, tham gia vào quân đội của Guelph chiến đấu trong Trận Benevento.
Gia tộc Farnese đã gia tăng đáng kể quyền lực của mình trong suốt thế kỷ XV, khi lãnh thổ của họ mở rộng đến bờ phía Nam của Hồ Bolsena và Montalto, phần lớn nhờ vào công của Ranuccio Farnese. Ông là tổng chỉ huy các lực lượng của Cộng hòa Siena láng giềng chống lại Orsini của Pitigliano và sau khi giành chiến thắng, ông nhận được danh hiệu Thượng nghị sĩ của Rome. Con trai của ông, Gabriele Francesco, cũng theo nghiệp quân sự.
Con trai của Ranuccio là Pier Luigi đã kết hôn với một thành viên của gia tộc Caetani (đó là người nhà của Giáo hoàng Bônifaciô VIII), vì thế mà người nhà Farnese ngày càng trở nên quyền lực ở Rome. Giulia Farnese, con gái của ông là tình nhân của Giáo hoàng Alexanđê VI, chính vị giáo hoàng này đã phong tước vị Hồng y cho em trai cô là Alessandro (người sau này trở thành Giáo hoàng Phaolô III). Dưới thời Giáo hoàng Giuliô II, Hồng y Alessandro được bổ nhiệm làm thống đốc của Marca Anconetana và vào năm 1534, ông được bầu làm giáo hoàng thứ 220 với hiệu là Phaolô III. Dưới triều đại của Giáo hoàng Phaolô III, Công đồng Trentô được triệu tập và bổ nhiệm người nhà vào hàng giáo phẩm nhiều chưa từng có, điển hình như vào năm 1534, ông đã phong cháu trai 14 tuổi của mình là Alessandro làm Hồng y Phó tế (cardinal deacon).
Giáo hoàng Phaolô III qua đời vào năm 1549 và vai trò chính trị của ông trong Giáo triều được truyền cho cháu trai của ông là Alessandro, người vẫn là một Hồng y có ảnh hưởng và là người bảo trợ nghệ thuật cho đến khi ông này qua đời vào năm 1589.
Năm 1545, Giáo hoàng Phaolô III đã trao cho con trai mình vùng đất Parma nằm ở phía Bắc Bán đảo Ý thuộc quyền của Lãnh địa Giáo hoàng, chính thức lập ra Công quốc Parma và gia tộc Farnese bắt đầu truyền đời nhau cai trị lãnh thổ này. Vị Công tước thứ 2 của Parma là Ottavio Farnese đã kết hôn với Margaret, con gái của Hoàng đế La Mã Thần thánhCharles V và được trao thêm Công quốc Piacenza, ban đầu Công tước Ottavio đã lập triều đình ở đó. Tuy nhiên, trong quá trình xây dựng, và có lẽ để đối phó với những âm mưu chính trị của giới quý tộc Piacentine, Ottavio Farnese đã chuyển chính phủ của mình đến Parma, nơi ông cho xây dựng Palazzo della Pilotta vào năm 1583.
Năm 1580, Ranuccio I Farnese, Công tước của Parma trở thành người đứng đầu trong danh sách kế vị ngai vàng của Vương quốc Bồ Đào Nha, sau cái chết của người chú Vua Henry I, lúc đó Ranuccio mới 11 tuổi. Ranuccio là cháu ngoại lớn nhất của Edward, Công tước thứ 4 của Guimarães, con trai duy nhất của Vua Manuel I có hậu duệ hợp pháp còn sống sót vào thời điểm đó, và theo luật kế vị của Bồ Đào Nha, ông chính là người đứng đầu trong danh sách kế vị. Tuy nhiên, cha của ông là đồng minh và thậm chí là thần dân của vua Tây Ban Nha, một đối thủ của Bồ Đào Nha, nên Ranuccio đã không thể tiếp tục quyền thừa kế này.
Công quốc cuối cùng rơi vào sự kiểm soát và ảnh hưởng của Tây Ban Nha; Gia tộc mất Parma và Piacenza vào năm 1731 khi công tước cuối cùng của Nhà Farnese là Antonio Farnese, qua đời mà không có người thừa kế trực tiếp. Người thừa kế tài sản của ông, là cháu gái Elisabeth Farnese, Hoàng hậu của Tây Ban Nha, đã chuyển quyền sở hữu thành công cho các con trai của bà, Don Carlos (sau này là Vua Carlos III của Tây Ban Nha) và Filippo, người đã lập ra Nhà Bourbon-Parma.[4][5]