Ông từng giữ các chức vụ Tiểu đoàn trưởng Tiểu đoàn 705, Trung đoàn trưởng Trung đoàn 42 (Thái Bình), Trung đoàn trưởng Trung đoàn 14 Bộ binh Sư đoàn 9 Bộ binh, Phó Giám đốc Trường Tâm lý chiến Quốc gia, Tham mưu phó Quân đoàn IV Tâm lý chiến kiêm Tham mưu trưởng Sư đoàn 9. Ông còn làm Tham mưu trưởng Bộ Tư lệnh Biệt cách Dù (Tiểu đoàn 81 Biệt cách Dù) vào năm 1961 và Tham mưu trưởng Bộ Tư lệnh Lực lượng Đặc biệt Việt Nam Cộng hòa vào năm 1965.
Ông từng làm Tỉnh trưởng Kon Tum năm 1965–1970,[3] nơi mà cuộc Tổng tiến công Tết Mậu Thân năm 1968 của cộng sản đã bị thất bại nặng nề. Ông tỏ ra xuất sắc trong vai trò quân nhân và công chức, qua hai chức vụ Tỉnh trưởng kiêm Tiểu khu trưởng Tiểu khu Tuyên Đức, và Thị trưởng Đà Lạt năm 1970–1975.[3] Trong nhiệm kỳ thị trưởng của mình, Đà Lạt được xem là nơi trú ẩn an toàn. Ông đã góp phần xây dựng nơi đây dựa trên sự quyến rũ và vẻ đẹp của nó, đồng thời giữ cho thành phố này trở thành điểm đến yêu thích cho tuần trăng mật của người dân. Đà Lạt còn là trung tâm học tập với nhiều trường nội trú, đại học, học viện quân sự và chủng viện. Lò phản ứng hạt nhân duy nhất của Việt Nam Cộng hòa cùng các nhà khoa học và nhân viên liên quan đều được đặt tại Đà Lạt.
Bước sang năm 1975, với hy vọng Nguyễn Hợp Đoàn sẽ mang lại an ninh trật tự cho thủ đô Sài Gòn đang bị cộng sản tiến công ráo riết, Tổng thống Nguyễn Văn Thiệu đã bổ nhiệm ông làm Đô trưởng Sài Gòn tiếp theo. Ông còn được thăng cấp Chuẩn tướng và lên kế hoạch đảm nhận chức vụ này. Đến gần cuối giai đoạn chiến tranh khi Sài Gòn sắp sửa thất thủ, Nguyễn Hợp Đoàn vẫn còn trụ vững và quyết chiến đến cùng trong khi mấy viên Quận trưởng Quân sự lân cận bỏ chạy mà không thèm kháng cự, tạo ra sự hỗn loạn khi dân tị nạn đổ vào Sài Gòn từ Quân đoàn I và II.
Trên đường đi, đoàn người tị nạn phải gánh chịu thương vong nặng nề khi Sư đoàn 340 Bắc Việt pháo kích làm thiệt mạng hàng ngàn người. Ông chỉ ra lệnh rút quân sau khi nhận ra rằng cả thành phố và địa bàn của mình bị cô lập. Ông cho tiến hành một cuộc rút lui có trật tự, sát cánh cùng binh sĩ và cứu sống nhiều người dân. Cử tri vùng Cao nguyên Trung phần (Đà Lạt và Tuyên Đức) tỏ ra yêu mến tưởng nhớ vị tướng này cũng vì sự trung thực kiên quyết của ông trong những ngày cuối tháng 4 năm 1975.
Cuối đời
Sau ngày 30 tháng 4 năm 1975, ông cùng gia đình mình kịp thời di tản sang Mỹ. Suốt hơn hai mươi năm sống nơi đất khách quê người, ông vẫn giữ quốc tịch Việt Nam Cộng hòa của mình và luôn nuôi hy vọng được trở về quê hương nhưng bất thành do tuổi cao sức yếu. Ông từ trần vào ngày 15 tháng 4 năm 2002 tại Houston, Texas.
Gia đình
Nguyễn Hợp Đoàn là tín hữu Công giáo.[3] Ông và vợ có với nhau chín người con.[3]