Serena Williams đánh bại Jelena Janković 6–4, 7–5 trong trận chung kết, giành chức vô địch Đơn nữ tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2008. Với việc giành danh hiệu, Williams có được vị trí số 1 trên bảng xếp hạng WTA lần đầu tiên kể từ năm 2003. Đây cũng là danh hiệu Mỹ Mở rộng thứ hai và Grand Slam thứ ba cô vô địch mà không một set nào trong toàn bộ giải đấu. Ba trong bốn hạt giống đầu tiên (ngoại trừ á quân năm trước Svetlana Kuznetsova) cạnh tranh cho vị trí số 1 khi giải đấu khởi tranh.
Justine Henin là đương kim vô địch, tuy nhiên đã giải nghệ vào ngày 14 tháng 5 năm 2008.