Chốt kiểm soát miễn dịch

Các chốt kiểm soát miễn dịch hay điểm kiểm tra miễn dịch là các chất điều chỉnh (regulators) của hệ miễn dịch. Những con đường này rất quan trọng để tự dung nạp (self-tolerance) hay dung nạp miễn dịch (immunological tolerance), ngăn cản hệ miễn dịch tấn công các tế bào bừa bãi.

Các phân tử của điểm kiểm soát ức chế (inhibitory checkpoint molecules) là mục tiêu của liệu pháp điều trị miễn dịch ung thư (cancer immunotherapy) do công dụng tiềm năng (potential for use) của chúng trong nhiều loại ung thư. Các chất ức chế chốt kiểm soát hiện đang được chấp thuận chặn CTLA4 và PD-1 và PD-L1. Đối với những khám phá khoa học cơ bản liên quan, James P. Allison và Tasuku Honjo đã giành được Giải thưởng Tang trong Khoa học Sinh dược học và giải Nobel Sinh lý và Y học vào năm 2018.^[1][2]

Các phân tử điểm kiểm soát kích thích

Bốn phân tử điểm kiểm tra kích thích là thành viên của phân tử thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) - CD27, CD40, OX40, GITR và CD137. Hai phân tử kiểm tra kích thích khác thuộc họ B7-CD28 - CD28 và ICOS.

• CD27 - CD27 - Phân tử này hỗ trợ sự mở rộng kháng nguyên đặc hiệu của các tế bào T trinh tiết và rất quan trọng cho việc tạo ra bộ nhớ tế bào T. .^[3] CD27 cũng là một điểm đánh dấu bộ nhớ của các tế bào B.^[4] Hoạt động của CD27 được điều chỉnh bởi sự sẵn có thoáng qua của phối tử của nó, CD70, trên tế bào lympho và tế bào đuôi gai.^[5] Giá trị CD27 được biết là ức chế chức năng tế bào hiệu ứng Th17.^[6] Công ty công nghệ sinh học Mỹ Celldex Therapeutics đang nghiên cứu về CDX-1127, một kháng thể đơn dòng kháng CD27 ^[7] mà trong các mô hình động vật đã được chứng minh là có hiệu quả trong bối cảnh kích thích thụ thể tế bào T.^[8]
• CD28 - Phân tử này được biểu hiện một cách gần như trên tất cả các tế bào T CD4 + ở người và trên một nửa của tất cả các tế bào T CD8. Ràng buộc với hai phối tử của nó là CD80 và CD86, được biểu thị trên các tế bào đuôi gai, nhắc nhở sự mở rộng tế bào T. CD28 là mục tiêu của siêu nhân TGN1412 'gây ra phản ứng viêm nghiêm trọng trong nghiên cứu đầu tiên ở Luân Đôn vào tháng 3 năm 2006.^[9]

• CD40 - Phân tử này, được tìm thấy trên một loạt các tế bào hệ thống miễn dịch bao gồm tế bào trình diện kháng nguyên có CD40L, còn được gọi là CD154 và biểu hiện thoáng qua trên bề mặt tế bào T CD4 hoạt hóa, như phối tử của nó. Tín hiệu CD40 được gọi là các tế bào đuôi kép 'cấp phép' để trưởng thành và do đó kích hoạt sự kích hoạt và phân biệt tế bào T.^[10] Một công ty công nghệ sinh học tại Seattle hiện nay không còn tồn tại được gọi là VLST đã cấp phép một kháng thể đơn dòng chống CD40 chống CD40 từ Pfizer vào năm 2012. Công ty dược phẩm Thụy Sĩ Roche đã mua dự án này khi VLST là đóng cửa vào năm 2013.^[11]

• CD122 - Phân tử này, là đơn vị thụ thể Interleukin-2 receptor beta, được biết là tăng sự gia tăng của tế bào T CD8 + effector T.^[12] Công ty công nghệ sinh học Mỹ Nektar Therapeutics đang nghiên cứu NKTR-214, một cytokine kích thích miễn dịch CD122^[13] Kết quả giai đoạn I được công bố vào tháng 11 năm 2016.^[14]

• CD137 -Khi phân tử này, còn được gọi là 4-1BB, bị ràng buộc bởi phối tử CD137, kết quả là sự tăng sinh tế bào T. Tín hiệu trung gian CD137 cũng được biết là bảo vệ các tế bào T, và đặc biệt là các tế bào T CD8 từ tế bào chết do kích hoạt.^[15] Công ty công nghệ sinh học Pieris của Đức đã phát triển một lipocalin được thiết kế riêng biệt cho CD137 và HER2.^[16]

• OX40 - Phân tử này, còn được gọi là CD134, có OX40L, hoặc CD252, là phối tử của nó. Giống như CD27, OX40 thúc đẩy việc mở rộng các tế bào T và bộ nhớ T, tuy nhiên nó cũng được ghi nhận về khả năng ức chế sự khác biệt và hoạt động của các tế bào T-quy định, và cũng cho việc điều chỉnh sản xuất cytokine.^[17] Giá trị của OX40 như là một mục tiêu ma túy chủ yếu nằm trong thực tế là, được biểu hiện thoáng qua sau khi tham gia thụ thể tế bào T, nó chỉ được điều chỉnh trên các tế bào T kháng nguyên mới nhất trong các tổn thương viêm.^[18] Kháng thể đơn dòng kháng OX40 đã được chứng minh là có tiện ích lâm sàng trong ung thư tiến triển.^[19] Công ty dược AstraZeneca có ba loại thuốc trong việc phát triển nhắm mục tiêu OX40: MEDI0562 là một chất chủ vận OX40 nhân bản; MEDI6469, chất kích thích chủ vận của OX4; và MEDI6383, chất chủ vận OX40^[20]

• GITR - viết tắt của họ gen TNFR Glucocorticoid-Induced Gen liên quan, nhắc nhở sự mở rộng tế bào T, bao gồm sự mở rộng Treg.^[21] Các phối tử cho GITR chủ yếu thể hiện trên tế bào trình diện kháng nguyên.^[22] Kháng thể với GITR đã được chứng minh là thúc đẩy phản ứng chống khối u thông qua sự mất ổn định dòng Treg.^[23] Công ty công nghệ sinh học TG Therapeutics đang nghiên cứu kháng thể kháng GITR^[24]

• ICOS - Phân tử này, viết tắt của chất xúc tác tế bào T cảm ứng, và còn được gọi là CD278, được biểu hiện trên các tế bào T hoạt hóa. Phối tử của nó là ICOSL, thể hiện chủ yếu trên các tế bào B và các tế bào đuôi gai. Phân tử có vẻ quan trọng trong chức năng tác nhân tế bào T.^[25] Công ty công nghệ sinh học Mỹ Jounce Therapeutics đang phát triển một chất chủ vận ICOS.

Các phân tử điểm kiểm soát ức chế

Điều trị ung thư bằng cách ức chế miễn dịch tiêu cực (CTLA4, PD1)

• A2AR - Các thụ thể Adenosine A2A được coi là một điểm kiểm soát quan trọng trong điều trị ung thư vì adenosine trong môi trường miễn dịch, dẫn đến sự hoạt hóa của thụ thể A2a, là vòng phản hồi miễn dịch âm và vi môi trường khối u có nồng độ adenosine tương đối cao.^[26]

• B7-H3 - còn được gọi là CD276, ban đầu được hiểu là một phân tử đồng kích thích ^[27] nhưng bây giờ được coi là đồng ức chế.^[28] Công ty công nghệ sinh học Mỹ MacroGenics đang nghiên cứu MGA271 là một kháng thể đơn dòng được tối ưu hóa Fc nhắm vào B7-H3.^[29] Các thụ thể B7-H3 vẫn chưa được xác định.^[30]

• B7-H4 - còn được gọi là VTCN1, được biểu hiện bằng các tế bào khối u và đại thực bào liên quan đến khối u và đóng một vai trò trong việc thoát khỏi khối u.^[31]

• BTLA - Phân tử này, viết tắt của bộ suy giảm bạch cầu B và T và còn được gọi là CD272, có HVEM (Herpesvirus Entry Mediator) làm phối tử của nó. Biểu hiện bề mặt của BTLA dần dần được điều chỉnh trong quá trình phân hóa tế bào T CD8 + từ người trinh tiết sang kiểu tế bào hiệu ứng, tuy nhiên tế bào T CD8 + T đặc hiệu của khối u biểu hiện mức độ cao của BTLA.^[32]

• CTLA-4 viết tắt của Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 và còn được gọi là CD152, là mục tiêu của thuốc phiện melanoma Bristol-Myers Squibb, được FDA chấp thuận vào tháng 3 năm 2011. Biểu hiện của CTLA-4 trên tế bào Treg phục vụ để kiểm soát Sự tăng sinh tế bào T.^[33][34]

• IDO - viết tắt của Indoleamine 2,3-dioxygenase, là một enzyme chuyển hóa tryptophan với các đặc tính ức chế miễn dịch. Một phân tử quan trọng khác là TDO, tryptophan 2,3-dioxygenase. IDO được biết là ức chế tế bào T và NK, tạo ra và kích hoạt các tế bào ức chế có nguồn gốc từ Treel và myeloid, và thúc đẩy sự hình thành mạch máu.^[34][35] Các công ty công nghệ sinh học Mỹ Newlink Genetics ^[36] và Incyte^[37] đang nghiên cứu các chất ức chế đường dẫn IDO.

• KIR - viết tắt của Thụ thể thụ thể Immunoglobulin dạng tế bào Killer, là một thụ thể cho các phân tử MHC Class I trên các tế bào Natural Killer. Bristol-Myers Squibb đang nghiên cứu Lirilumab, một kháng thể đơn dòng cho KIR.
• LAG3 - viết tắt của Lymphocyte Activation Gene-3, hoạt động để ngăn chặn phản ứng miễn dịch bằng cách tác động đến Tregs ^[38] cũng như tác dụng trực tiếp lên tế bào T CD8.^[38] as well as direct effects on CD8+ T cells.^[34][39] Bristol-Myers Squibb đang trong giai đoạn I với kháng thể đơn dòng chống LAG3 gọi là BMS-986016. [^[40]

• PD-1 - viết tắt của receptor Death Program 1 (PD-1), có hai ligand, PD-L1 và PD-L2. Điểm kiểm tra này là mục tiêu của thuốc phiện melanoma của Merck & Co, Keytruda, được FDA chấp thuận vào tháng 9 năm 2014. Lợi thế của việc nhắm mục tiêu PD-1 là nó có thể phục hồi chức năng miễn dịch trong môi trường vi mô.^[34][41]

• TIM-3- viết tắt của T-cell Immunoglobulin domain và Mucin domain 3, thể hiện trên các tế bào T CD4 + hoạt hóa của người và điều chỉnh các cytokine Th1 và Th17.^[42] TIM-3 hoạt động như một bộ điều chỉnh âm của chức năng Th1 / Tc1 bằng cách kích hoạt sự chết tế bào khi tương tác với phối tử của nó, galectin-9.^[34][43]

• VISTA (protein) - Viết tắt của ức chế Ig của tế bào T, VISTA chủ yếu biểu hiện trên các tế bào tạo máu [44] sao cho biểu hiện nhất quán của VISTA trên bạch cầu trong khối u có thể cho phép VISTA phong tỏa hiệu quả trên một phạm vi rộng khối u.^[44] để biểu hiện nhất quán của VISTA trên bạch cầu trong các khối u có thể cho phép sự phong tỏa VISTA có hiệu quả trên một loạt các khối u rắn.^[34][45]

Các chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch

Thuốc hoặc các thuốc ứng cử viên có thể ức chế (inhibit) hoặc chặn (block) các phân tử điểm kiểm soát ức chế đôi khi được gọi là chất ức chế chốt kiểm soát (checkpoint inhibitors); ý tưởng này thường được gọi là sự phong tỏa (blockade) chốt kiểm soát miễn dịch.^[34][46] Các thuốc ức chế chốt kiểm soát đã chứng kiến ​​sự tăng trưởng trong nghiên cứu dược phẩm trong việc điều trị ung thư bởi các công ty gồm Bristol-Myers Squibb, Merck, Roche and AstraZeneca.^[47]

Tham khảo

1. “2014 Tang Prize in Biopharmaceutical Science”. Lưu trữ bản gốc ngày 20 tháng 10 năm 2017. Truy cập ngày 18 tháng 6 năm 2016.
2. Devlin, Hannah (ngày 1 tháng 10 năm 2018). “James P Allison and Tasuku Honjo win Nobel prize for medicine”. the Guardian. Truy cập ngày 1 tháng 10 năm 2018.
3. Hendriks J; Gravestein LA; Tesselaar K; van Lier RA; Schumacher TN; Borst J. (ngày 1 tháng 11 năm 2000). “CD27 is required for generation and long-term maintenance of T cell immunity”. Nat Immunol. 1 (5): 433–40. doi:10.1038/80877. PMID 11062504.
4. Agematsu K (ngày 1 tháng 4 năm 2000). “Memory B cells and CD27”. Histology and Histopathology. 15 (2): 573–6. PMID 10809378.
5. Borst J, Hendriks J, Xiao Y (ngày 1 tháng 6 năm 2005). “CD27 and CD70 in T cell and B cell activation”. Curr Opin Immunol. 17 (3): 275–81. doi:10.1016/j.coi.2005.04.004. PMID 15886117.
6. Coquet JM, Middendorp S, van der Horst G, Kind J, Veraar EA, Xiao Y, Jacobs H, Borst J (ngày 24 tháng 1 năm 2013). “The CD27 and CD70 costimulatory pathway inhibits effector function of T helper 17 cells and attenuates associated autoimmunity”. Immunity. 38 (1): 53–65. doi:10.1016/j.immuni.2012.09.009. PMID 23159439.
7. “CDX-1127 – Monoclonal Antibody Targeting CD27”. Celldex Therapeutics. Bản gốc lưu trữ ngày 3 tháng 10 năm 2018. Truy cập ngày 3 tháng 10 năm 2018.
8. He LZ, Prostak N, Thomas LJ, Vitale L, Weidlick J, Crocker A, Pilsmaker CD, Round SM, Tutt A, Glennie MJ, Marsh H, Keler T (ngày 15 tháng 10 năm 2013). “Agonist anti-human CD27 monoclonal antibody induces T cell activation and tumor immunity in human CD27-transgenic mice”. J Immunol. 191 (8): 4174–83. doi:10.4049/jimmunol.1300409. PMID 24026078.
9. Eastwood D, Findlay L, Poole S, Bird C, Wadhwa M, Moore M, Burns C, Thorpe R, Stebbings R (ngày 1 tháng 10 năm 2010). “Monoclonal antibody TGN1412 trial failure explained by species differences in CD28 expression on CD4+ effector memory T-cells”. Br J Pharmacol. 161 (3): 512–526. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x. PMC 2990151. PMID 20880392.
10. O'Sullivan B, Thomas R (ngày 1 tháng 1 năm 2003). “CD40 and dendritic cell function”. Crit Rev Immunol. 23 (1): 83–107. doi:10.1615/critrevimmunol.v23.i12.50. PMID 12906261.
11. Zimm, Angela (ngày 12 tháng 4 năm 2014). “Cancer 'Miracle' Patients Studied Anew for Disease Clues”. Bloomberg. Truy cập ngày 25 tháng 6 năm 2015.
12. Boyman O, Sprent J (ngày 17 tháng 2 năm 2012). “The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system”. Nat Rev Immunol. 12 (3): 180–190. doi:10.1038/nri3156. PMID 22343569.
13. “Nektar and MD Anderson Cancer Center Announce Phase 1/2 Clinical Research Collaboration for NKTR-214, a CD122-Biased Immuno-Stimulatory Cytokine”. Nektar Therapeutics. ngày 2 tháng 6 năm 2015. Bản gốc lưu trữ ngày 19 tháng 12 năm 2017. Truy cập ngày 25 tháng 6 năm 2015.
14. Immunotherapy, NKTR-214, Shows Activity Against Solid Tumors in Clinical Trial
15. Mittler RS, Foell J, McCausland M, Strahotin S, Niu L, Bapat A, Hewes LB (ngày 1 tháng 6 năm 2004). “Anti-CD137 antibodies in the treatment of autoimmune disease and cancer”. Immunol Res. 29 (1): 197–208. doi:10.1385/ir:29:1-3:197. PMID 15181282.
16. “Pieris Pharmaceuticals to present data on novel anti-CD137 and HER2 bispecific immuno-oncology program at UBS Global Healthcare Conference”. Pieris Pharmaceuticals. ngày 19 tháng 5 năm 2015. Bản gốc lưu trữ ngày 3 tháng 10 năm 2018. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2015.
17. Croft M, So T, Duan W, Soroosh P (ngày 1 tháng 5 năm 2009). “The significance of OX40 and OX40L to T-cell biology and immune disease”. Immunol Rev. 229 (1): 173–91. doi:10.1111/j.1600-065x.2009.00766.x. PMC 2729757. PMID 19426222.
18. Weinberg AD, Morris NP, Kovacsovics-Bankowski M, Urba WJ, Curti BD (ngày 1 tháng 11 năm 2011). “Science gone translational: the OX40 agonist story”. Immunol Rev. 244 (1): 218–31. doi:10.1111/j.1600-065x.2011.01069.x. PMC 3622727. PMID 22017441.
19. Curti BD; Kovacsovics-Bankowski M; Morris N; Walker E; Chisholm L; Floyd K; Walker J; Gonzalez I; Meeuwsen T; Fox BA; Moudgil T; Miller W; Haley D; Coffey T; Fisher B; Delanty-Miller L; Rymarchyk N; Kelly T; Crocenzi T; Bernstein E; Sanborn R; Urba WJ; Weinberg AD. (ngày 15 tháng 12 năm 2013). “OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients”. Cancer Res. 73 (24): 7189–98. doi:10.1158/0008-5472.can-12-4174. PMC 3922072. PMID 24177180.
20. “Q1 2015 Result”. AstraZeneca. ngày 24 tháng 4 năm 2015. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2015.
21. Ronchetti S, Zollo O, Bruscoli S, Agostini M, Bianchini R, Nocentini G, Ayroldi E, Riccardi C (ngày 1 tháng 3 năm 2004). “GITR, a member of the TNF receptor superfamily, is costimulatory to mouse T lymphocyte subpopulations”. Eur J Immunol. 34 (3): 613–22. doi:10.1002/eji.200324804. PMID 14991590.
22. Nocentini G, Ronchetti S, Cuzzocrea S, Riccardi C (ngày 1 tháng 5 năm 2007). “GITR/GITRL: more than an effector T cell co-stimulatory system”. Eur J Immunol. 37 (5): 1165–9. doi:10.1002/eji.200636933. PMID 17407102.
23. Schaer DA, Budhu S, Liu C, Bryson C, Malandro N, Cohen A, Zhong H, Yang X, Houghton AN, Merghoub T, Wolchok JD (ngày 1 tháng 11 năm 2013). “GITR pathway activation abrogates tumor immune suppression through loss of regulatory T cell lineage stability”. Cancer Immunol Res. 1 (5): 320–31. doi:10.1158/2326-6066.cir-13-0086. PMC 3885345. PMID 24416730.
24. “TG Therapeutics Enters Into a Global Collaboration With Checkpoint Therapeutics to Develop and Commercialize Novel Immuno-Oncology Targeted Antibodies”. TG Therapeutics. ngày 4 tháng 3 năm 2015. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2015.
25. Burmeister Y, Lischke T, Dahler AC, Mages HW, Lam KP, Coyle AJ, Kroczek RA, Hutloff A (ngày 15 tháng 1 năm 2008). “ICOS controls the pool size of effector-memory and regulatory T cells”. J Immunol. 180 (2): 774–782. doi:10.4049/jimmunol.180.2.774. PMID 18178815.
26. Leone RD, Lo YC, Powell JD (ngày 8 tháng 4 năm 2015). “A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy”. Comput Struct Biotechnol J. 13: 265–72. doi:10.1016/j.csbj.2015.03.008. PMC 4415113. PMID 25941561.
27. Chapoval AI, Ni J, Lau JS, Wilcox RA, Flies DB, Liu D, Dong H, Sica GL, Zhu G, Tamada K, Chen L (ngày 1 tháng 3 năm 2001). “B7-H3: a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-gamma production”. Nat Immunol. 2 (3): 269–74. doi:10.1038/85339. PMID 11224528.
28. Leitner J, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Majdic O, Bardet AF, Kreil DP, Dong C, Yamazaki T, Zlabinger G, Pfistershammer K, Steinberger P (ngày 1 tháng 7 năm 2009). “B7-H3 is a potent inhibitor of human T-cell activation: No evidence for B7-H3 and TREML2 interaction”. Eur J Immunol. 39 (7): 1754–64. doi:10.1002/eji.200839028. PMC 2978551. PMID 19544488.
29. “MacroGenics Provides Update on Corporate Progress and First Quarter 2015 Financial Results”. MacroGenics. ngày 6 tháng 5 năm 2015. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2015.
30. Mao Y, Li W, Chen K, Xie Y, Liu Q, Yao M, Duan W, Zhou X, Liang R, Tao M (ngày 20 tháng 2 năm 2015). “B7-H1 and B7-H3 are independent predictors of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer”. Oncotarget. 6 (5): 3452–61. doi:10.18632/oncotarget.3097. PMC 4413666. PMID 25609202.
31. Dangaj D, Lanitis E, Zhao A, Joshi S, Cheng Y, Sandaltzopoulos R, Ra HJ, Danet-Desnoyers G, Powell DJ Jr, Scholler N (ngày 1 tháng 8 năm 2013). “Novel recombinant human b7-h4 antibodies overcome tumoral immune escape to potentiate T-cell antitumor responses”. Cancer Res. 73 (15): 4820–9. doi:10.1158/0008-5472.can-12-3457. PMC 3732560. PMID 23722540.
32. Derré L, Rivals JP, Jandus C, Pastor S, Rimoldi D, Romero P, Michielin O, Olive D, Speiser DE (ngày 1 tháng 1 năm 2010). “BTLA mediates inhibition of human tumor-specific CD8+ T cells that can be partially reversed by vaccination”. J Clin Invest. 120 (1): 157–67. doi:10.1172/jci40070. PMC 2799219. PMID 20038811.
33. Kolar P, Knieke K, Hegel JK, Quandt D, Burmester GR, Hoff H, Brunner-Weinzierl MC (ngày 1 tháng 1 năm 2009). “CTLA-4 (CD152) controls homeostasis and suppressive capacity of regulatory T cells in mice”. Arthritis Rheum. 60 (1): 123–32. doi:10.1002/art.24181. PMID 19116935.
34. ^ Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A. “De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting”. The Lancet Oncology (bằng tiếng Anh). 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1.
35. Prendergast GC, Smith C, Thomas S, Mandik-Nayak L, Laury-Kleintop L, Metz R, Muller AJ (ngày 1 tháng 7 năm 2014). “Indoleamine 2,3-dioxygenase pathways of pathogenic inflammation and immune escape in cancer”. Cancer Immunol Immunother. 63 (7): 721–35. doi:10.1007/s00262-014-1549-4. PMC 4384696. PMID 24711084.
36. “Disrupting Tumor Evasion of the Immune System”. NewLink Genetics. Bản gốc lưu trữ ngày 4 tháng 11 năm 2015. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2015.
37. “Incyte Presents Results from a Phase I Trial of INCB024360, a Novel Oral Inhibitor of Indoleamine Dioxygenase-1 (IDO1), at ASCO”. Incyte. ngày 4 tháng 6 năm 2012. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2015.^{[liên kết hỏng]}
38. ^ Huang CT; Workman CJ; Flies D; Pan X; Marson AL; Zhou G; Hipkiss EL; Ravi S; Kowalski J; Levitsky HI; Powell JD; Pardoll DM; Drake CG; Vignali DA. (ngày 1 tháng 10 năm 2004). “Role of LAG-3 in regulatory T cells”. Immunity. 21 (4): :503–13. doi:10.1016/j.immuni.2004.08.010. PMID 15485628.
39. Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (ngày 1 tháng 11 năm 2007). “LAG-3 regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self- and tumor-tolerance systems”. J Clin Invest. 117 (11): 3383–92. doi:10.1172/jci31184. PMC 2000807. PMID 17932562.
40. Clinical trial number NCT01968109 for "Safety Study of Anti-LAG-3 With and Without Anti-PD-1 in the Treatment of Solid Tumors" at ClinicalTrials.gov
41. Philips GK, Atkins M (ngày 1 tháng 1 năm 2015). “Therapeutic uses of anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies”. Int Immunol. 27 (1): 39–46. doi:10.1093/intimm/dxu095. PMID 25323844.
42. Hastings WD, Anderson DE, Kassam N, Koguchi K, Greenfield EA, Kent SC, Zheng XX, Strom TB, Hafler DA, Kuchroo VK (ngày 1 tháng 9 năm 2009). “TIM-3 is expressed on activated human CD4+ T cells and regulates Th1 and Th17 cytokines”. Eur J Immunol. 39 (9): 2492–501. doi:10.1002/eji.200939274. PMC 2759376. PMID 19676072.
43. Zhu C, Anderson AC, Kuchroo VK (ngày 11 tháng 8 năm 2010). “TIM-3 and its regulatory role in immune responses”. Curr Top Microbiol Immunol. 350: 1–15. doi:10.1007/82_2010_84. PMID 20700701.
44. Wang L, Rubinstein R, Lines JL, Wasiuk A, Ahonen C, Guo Y, Lu LF, Gondek D, Wang Y, Fava RA, Fiser A, Almo S, Noelle RJ (ngày 14 tháng 3 năm 2011). “VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses”. J Exp Med. 208 (3): 577–92. doi:10.1084/jem.20100619. PMC 3058578. PMID 21383057.
45. Lines JL, Pantazi E, Mak J, Sempere LF, Wang L, O'Connell S, Ceeraz S, Suriawinata AA, Yan S, Ernstoff MS, Noelle R (ngày 1 tháng 4 năm 2014). “VISTA is an immune checkpoint molecule for human T cells”. Cancer Res. 74 (7): 1924–32. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1504. PMC 3979527. PMID 24691993.
46. Pardoll, Drew M. (ngày 22 tháng 3 năm 2012). “The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy”. Nature Reviews Cancer. 12 (4): 252–264. doi:10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870.
47. “Cancer drugs are getting better and dearer”. The Economist. Truy cập ngày 19 tháng 5 năm 2017.