Синдром Костелло — рідкісне генетичне захворювання, що входить до групи RASопатій та характеризується множинними вродженими аномаліями і затримкою розвитку. Захворювання отримало свою назву на честь канадського педіатра Джеймса Костелло та генетика Пітера Мак-Фаддена, які незалежно один від одного вперше описали цей синдром у 1971 році.
Генетична основа та механізм розвитку
Молекулярна природа синдрому була встановлена у 2005 році, коли дослідники виявили його зв'язок з мутаціями в гені HRAS, розташованому на короткому плечі 11 хромосоми (11p15.5). Ген HRAS кодує білок H-Ras, який відіграє ключову роль у регуляції клітинного росту та диференціації. При синдромі Костелло-Мак-Фадден найчастіше зустрічаються місенс-мутації в кодонах 12 і 13 цього гена, рідше – в кодонах 117 і 146. Всі ці мутації призводять до конститутивної активації білка H-Ras, що порушує нормальну передачу сигналів у клітинах.
Захворювання успадковується за автосомно-домінантним типом, проте у 80-90% випадків мутації виникають de novo. Можлива також передача від ураженого батька до дитини, хоча такі випадки зустрічаються рідко через знижену фертильність пацієнтів із синдромом.
Клінічна картина
Прояви синдрому Костелло-Мак-Фадден можна виявити ще на пренатальному етапі. Характерними ознаками є багатоводдя, збільшена товщина потиличної складки плода, затримка внутрішньоутробного розвитку та можливі порушення серцевого ритму. Після народження у дітей спостерігаються характерні риси обличчя: грубі риси, епікант, гіпертелоризм, низько розташовані вуха, товсті губи та збільшений язик (макроглосія).
Шкірні прояви включають надмірну складчастість, гіперкератоз, появу папілом та акантоз. З боку серцево-судинної системи найчастіше зустрічаються гіпертрофічна кардіоміопатія, різноманітні порушення ритму та вроджені вади серця. Неврологічні прояви представлені затримкою психомоторного розвитку, м'язовою гіпотонією, судомами та можливим розвитком гідроцефалії.
Діагностика та лікування
Діагностика синдрому базується на комбінації клінічних проявів та молекулярно-генетичного тестування. Для встановлення діагнозу необхідна наявність характерних рис обличчя, затримки росту в постнатальному періоді, типових шкірних змін та кардіологічних проявів. Підтвердження діагнозу здійснюється шляхом секвенування гена HRAS або використання панельного тестування генів RASопатій.
Лікування синдрому Костелло-Мак-Фадден має комплексний характер і вимагає участі різних спеціалістів. Кардіологічні прояви коригуються за допомогою бета-блокаторів та антиаритмічних препаратів, у деяких випадках може знадобитися хірургічне втручання. При наявності неврологічних симптомів призначаються протисудомні препарати та проводяться реабілітаційні заходи. Важливу роль відіграє психологічна підтримка пацієнтів та їхніх сімей.
Прогноз та якість життя
Тривалість життя пацієнтів із синдромом Костелло-Мак-Фадден варіабельна і значною мірою залежить від тяжкості проявів захворювання та своєчасності початку лікування. При адекватній терапії та підтримці можливе досягнення задовільної соціальної адаптації. Важливим аспектом ведення пацієнтів є регулярний моніторинг стану здоров'я та профілактика можливих ускладнень.
Сучасні дослідження
Активно ведуться дослідження нових методів лікування синдрому, включаючи розробку таргетної терапії, спрямованої на нормалізацію активності сигнального шляху RAS-MAPK. Проводяться клінічні випробування інгібіторів MEK та інших препаратів, що потенційно можуть покращити прогноз захворювання. Значна увага приділяється вивченню модифікаторів фенотипу та пошуку біомаркерів прогресування захворювання.
Джерела
- Costello, J. M. (1971). "A new syndrome". NZ Medical Journal.
- Aoki, Y., et al. (2005). "Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome". Nature Genetics. .
- Gripp, K. W., & Lin, A. E. (2012). "Costello syndrome: A Ras/MAPK pathway syndrome". American Journal of Medical Genetics Part C.
- Rauen, K. A. (2007). "HRAS and the Costello syndrome". Clinical Genetics.
- Hennekam, R. C. (2003). "Costello syndrome: an overview". American Journal of Medical Genetics Part C.
