Ніно Мачаїдзе ретельно слухала своїх вчителів і незабаром, хоча була ще зовсім юною, почала співати в опері. За часів загального розвалу театр був не відвідуваним місцем у Тбілісі. Іноді в залі опери крім Ніно та її мами збиралася жменька слухачів, проте співаки та співачки на сцені викладалися повністю[1]
У 17 років Ніно завоювала у себе на батьківщині свій перший вокальний приз.
У 2005 році пройшла конкурс серед 400 інших претендентів до Академії молодих вокалістів театру Ла Скала і відразу ж була прийнята[2]. Тут же у театрі «Червона Скеля» вона у 2006 році успішно дебютувала в ролі Наяди в «Аріадна на Наксосі» Ріхарда Штрауса (диригент Джеффрі Тейт). Після цього отримала багато пропозицій на інші ролі.
Після блискучого дебюту в ролі Сільвії у «Аскан в Альбі» Моцарта на сцені Ла Скала в лютому 2007 року і Марії в опері «Дочка полку» Гаетано Доніцетті в травні того ж року на сцені римської Опери ((італ.)), співачка відсвяткувала успіх, який ознаменував початок її інтернаціональної кар'єри. Там же, в міланській «Ла Скала» вона в березні 2008 року заспівала партію Лауретти в «Джанні Скіккі»Пуччіні та Музетти в «Богемі».
Влітку 2008 році на найбільшому і найпрестижнішому в Європі Зальцбурзькому фестивалі Ніно Мачаїдзе в парі з Роландо Вільясоном виступила в ролі Джульєтти в «Ромео і Джульєтта» Шарля Гуно (постановка американського режисера Бартлета Шера, зальцбурзький оркестр «Моцартеум» під керуванням франко-канадського диригента Янніка Незе-Сегіна). Поява Ніно Мачаидзе в цій ролі було сюрпризом і породила великі очікування, оскільки австрійська публіка в останні роки звикла бачити в цьому спектаклі «зіркову пару» Нетребко-Вільясон. Однак професійні шляхи Нетребко і Вільясона в 2008 році розійшлися, частково через сімейні обставини Ганни Нетребко (шлюб і народження дитини), а також через піврічний тайм-аут Роландо Вільясона в результаті проблем із горлом. Тому «Ромео і Джульєтта» в Зальбургзі-2008 була для обох партнерів серйозним випробуванням. Джульєтта у виконанні Ніно Мачаїдзе здобула овації залу і позитивні реакції критики. Від так, прем'єра пари Мачаїдзе-Вільясон пройшла більш ніж успішно і молода грузинська співачка цілком гідна свого більш досвідченого і відомого партнера.