Її батько, який працював у сільськогосподарській фірмі, потонув, коли Келлі було 3 роки; мати Лінда працювала адміністраторкою в центрі психічного здоров'я, пізніше одружилася з Пітером Пелзісом, який удочерив Келлі. Під прізвищем вітчима Келлі була відома на початку кар'єри. Келлі має єдиноутробного молодшого брата Кріса Пелзіса.
На американському континенті вперше знялася в ролі дочки полковника для телесеріалу «В ім'я любові і честі» (1983). У своїх подальших роботах «Хуліганство» (1985) і «Таємний шанувальник» (1985) освоїла амплуа комедійної акторки, а в наступній роботі «52 Pick Up» (1986) проявила мелодраматичний талант.
Великий успіх принесла участь у фільмі «Близнюки» (1988), де працювала з Денні Де Віто і Арнольдом Шварценеггером. Саме ця роль, попри її незначність, відкрила Келлі Престон дорогу у Голлівуд.
Одна з головних ролей у фільмі «Американський годинник» (1993), який знімався для кабельного телебачення, поставила Престон в ряд найбільш популярних молодих акторок.
Престон була одружена з актором Кевіном Гейджем з 1985 року до розлучення в 1987. Мала стосунки з Джорджем Клуні наприкінці 1980-х. У 1990 році ненадовго заручилася з Чарлі Шином, але закінчила стосунки після того, як він нібито вистрілив їй у руку.[7]
Келлі Престон з Джоном Траволтою на Каннському кінофестивалі, 2014
В 1989 на зйомках фільму «Експерти» зустріла актора Джона Траволту. 12 вересня1991 року одружилася з ним.[8] Спочатку планувалося, що 5 вересня 1991 французький священник проведе вінчання за обрядами саєнтології (яку обоє сповідують), але церемонія не відбулася. Повторно церемонія пройшла через тиждень 12 вересня в місті Дейтона-Біч, штат Флорида.[9] У шлюбі народила трьох дітей: син Джетт Траволта (13.04.92 — 02.01.09, помер через наслідки перенесеного в дитинстві синдрому Кавасакі[10][11]), дочка Елла Блю Траволта (03.04.2000) та син Бенжамін Гантер Кале Траволта (23.11.2010). Цей шлюб посприяв всесвітній славі Престон.
Келлі Престон померла 12 липня 2020 року в Х'юстоні, Техас, у віці 57 років від раку молочної залози, який їй діагностували двома роками раніше[12].