Симпатоміметики

Симпатоміметики  — лікарські засоби, що імітують дію адреналіну або норадреналіну, викликаючи ефекти активації симпатичної автономної нервової системи або її частин[джерело?][уточнити][a]. Симпатоміметичні засоби поділяються на групи за двома ознаками. Першою є тип рецепторів на які діє препарат. Другою — спосіб дії. Він може бути прямим (через активацію рецептора) та опосередкованим. Деякі препарати діють як прямим шляхом, так і опосередковано.

Рецептори

Дія лікарського засобу (переважно це стосується препаратів прямої дії) залежить від його взаємодії із певним типом рецептора. Рецептори до даних сполук представлені серпентинами. Важливими для фізіологічних ефектів викликаних симпатоміметиками є наступні типи G-білків:

Типи рецепторів

Адренорецептори

Тип альфа представлений α1[en] (3 підтипи)- та α2[en] (3 підтипи)-адренорецепторами[en]. Рецептори типу α1 через білки Gq активують фосфоліпазу C. Фермент гідролізує поліфосфоінозитиди до утворення інозитол-1,4,5-трифосфату (IP3)[en] та діацилгліцеролу (DAG). IP3 сприяє виходу Ca2+ із внутрішньоклітинних депо, що призводить до підвищення його концентрації в цитоплазмі та активації кальцій-залежних протеїнкіназ. Також активація цих рецепторів може збільшувати надходження Ca2+ до клітини через плазматичну мембрану клітини. Діацилгліцерол із Ca2+ + активує протеїнкіназу C, яка модулює активність багатьох сигнальних шляхів у клітині. Рецептори типу α1 активують сигнальні шляхи, що стимулюють тирозинкінази. Виявлено, що рецептори α1активують мітогенактивовані протеїнкінази (MAP-кінази) та поліфосфоінозитол-3-кіназу (PI-3-кіназу). Рецептори α2 зв’язані з регуляторним білком Gi, що виконує функцію інгібування. Він зменшує активність аденілатциклази, що викликає зменшення концентрації цАМФ у цитоплазмі. Рецептори α2 регулюють активність іонних каналів та ферментів, що беруть участь у передачі сигналу.

Тип бета представлений β1, β2 та β3 рецепторами. Всі три підтипи рецепторів через білок Gs активують аденілатциклазу. Ці адренорецептори також можуть активувати потенціал-залежні кальцієві канали[en] у серцевому м’язі. Також ці рецептори можуть зв’язуватися із білками Gq. Рецептор β3 має меншу спорідненість до агоністів ніж рецептори β1 та β2, але стійкіший до десенсибілізації.

Дофамінові рецептори

Дофамін викликає біологічні ефекти опосередковані його взаємодією із дофаміновими рецепторами (5 підтипів, з точки зору терапії важливі 3). Важливу роль ці рецептори відіграють у регуляції функціонування головного мозку та судин черевної порожнини та нирок. Рецептор D1 асоційований з активацією аденілатциклази. Рецептори D2 діють на аденілатциклазу антагоністично відносно дії рецепторів D1, а також відкривають калієві канали та зменшують надходження кальцію до клітини.

При збільшенні концентрації лікарської речовини, вона може взаємодіяти зі спорідненими типами рецепторів. Також ефекти препарату можуть залежати від експресії генів підтипів рецепторів у певній тканині.

Регуляція активності рецепторів

Відповіді на зв’язування речовини адренорецептором регулюють також інші гормони та ліки, вона залежить від віку та різних патологічних станів. Десенсибілізація[en] відповідей опосередкованих рецепторами зв’язаними з G-білками поділяється на дві категорії. Повторна або довготривала активація агоністом викликає гомологічну десенсибілізацію. Якщо десенсибілізація одного рецептора його агоністами призводить до сенсибілізації іншого рецептора (який не був активований агоністом безпосередньо), то така десенсибілізація є гетерологічною. Також незалежні від G-білків сигнальні шляхи можуть бути активовані аррестинами[en].

Поліморфізм рецепторів

Деякі поліморфізми мають клінічне значення, змінюючи схильність до таких патологій як серцева недостатність, а також модулюють реакції на терапевтичні засоби від астми.

Хімічна структура симпатоміметичних засобів

Фенілетиламін

Вихідною сполукою, з якої отримуються симпатоміметичні засоби є фенілетиламін, що складається з бензольного кільця з боковим ланцюгом етиламіну. Катехоламіни є групою сполук які мають –OH групи в положеннях 3 та 4 бензольного кільця. Катехоли з різною сопрідненістю до α- та β-адренорецепторів отримуються завдяки заміщенням водню:

  1. на бензольному кільці
  2. у кінцевій аміногрупі
  3. біля α- або β- атомів вуглецю.

Хімічна структура визначає, крім спорідненості до підтипу рецептора, фармакокінетичні властивості та біодоступність лікарської речовини.

Заміщення на бензольному кільці

Наявність –OH групи в положеннях 3 та 4 бензольного кільця робить катехоламіни найбільш потужними активаторами α- та β-адренорецепторів. Відсутність однієї з цих(або обох) –OH груп суттєво знижує спорідненість речовини до рецептора. З іншого боку наявність цих груп робить катехоламіни субстратом для катехол-О-метилтрансферази(COMT), завдяки чому, наприклад катехоламіни не можуть прийматися перорально. Також наявність цих –OH груп погіршує поширення катехоламінів у центральній нервовій системі.

Заміщення в аміногрупі

Існує залежність між розміром алкільного замісника в аміногрупі із силою активації сполукою β-адренорецепторів. Є й зворотня залежність: таке збільшення замісника знижує ефективність активації α-адренорецепторів.

Заміщення водню на α-вуглеці

Фенілізопропіламін. Заміщення водню на альфа-вуглеці метильною групою

Блокують окислення речовини моноаміноксидазою(МАО), пролонгуючи час дії препарату. Деякі фенілізопропіламіни додатково мають здатність до витіснення катехоламінів із місць депонування в норадренергічних нервах.

Заміщення водню на β-вуглеці

β-гідроксильна група має значення для зберігання симпатоміметичних амінів у везикулах нервових закінчень. Таку групу має більшість агоністів прямої дії.

Приклади

Ендогенні катехоламіни

Хімічна структура ендогенних катехоламінів
  • Адреналін (епінефрин) – агоніст α- та β-адренорецепторів. Сильний судинозвужуючий засіб та серцевий стимулятор. Інотропна та хронотропна дія на серце та вазоконстрикція в багатьох судинних руслах викликаються взаємодією з α-адренорецепторами. При цьому в деяких судинах взаємодія з β-адренорецепторами викликає їх розширення та падіння периферичного опору. Також взаємодія з цими рецепторами в скелетних м’язах сприяє посиленню в них кровообігу при фізичних навантаженнях.
  • Норадреналін (левартеренол, норепінефрин) – агоніст α1- та α2-адренорецепторів. Активує також рецептори β1. Підвищує систолічний та діастолічний артеріальний тиск. Викликає стійкий інотропний ефект.
  • Дофамін
Симпатоміметики змішаної дії діють одночасно як препарати прямої та непрямої дії

Симпатоміметики прямої дії

α-адреноміметики

α1-адреноміметики
  • Фенілефрин – використовується для усунення набряків та як мідріатичний засіб. Не інактивується COMT, має тривалішу за катехоламіни дію. Може використовуватися для підвищення артеріального тиску.
  • Оксиметазолін[en] – α-агоніст, що використовується як місцевий протинабряковий засіб. Має велику спорідненість до α2A-рецепторів. У високих дозах викликає гіпотензію.
  • Мідодрин[en] – пролікарський засіб, що гідролізується до дезглімідодрина, селективного агоніста α1-рецепторів. Використовується при лікуванні ортостатичної гіпотензії. Здатний викликати гіпертензію в пацієнта який знаходиться в положенні на спині.
α2-адреноміметики
Порівняння норадреналіну з клонідином. Подібність між двома структурами показана червоним.

β-адреноміметики

Бета-адреноміметики (заст. Бета-адреностимулятори)

β1-адреноміметики
β2-адреноміметики

Симпатоміметики змішаної дії

  • Ефедрин – некатехолфенілізопропіламін, має високу біодоступність та тривалу дію. Інгібує МАО та COMT, при цьому здатний активувати обидва типи адренорецепторів.
  • Псевдоефедрин

Симпатоміметики непрямої дії

Підсилюють дію ендогенних катехоламінів шляхом:

  • витіснення катехоламінів із адренергічних нервових закінчень (амфетамін-подібні)
  • попередження метаболічного розщеплення ферментами
  • блокади транспортера норадреналіну (NET)

Кокаїн та селективні блокатори NET, такі як атомоксетин і ребоксетин[en], порушують повернення норадреналіну із синаптичної щілини, що призводить до збільшення активацій адренорецепторів. Даний ефект може викликати картину місцевої симпатичної реакції, але він часто врівноважується стимуляцією центральних (стовбур головного мозку) α2-адренорецепторів.

Амфетамін-подібні

  • Амфетамін – рацемічна суміш фінілізопропіламіну. Фармакокінетично подібний до ефедрину, легко проникає до ЦНС. Викликає стимулюючу дію на настрій та увагу, пригнічує апетит. D-ізомер амфетаміну має більшу активність ніж L-ізомер. Дія опосередкована вивільненням норадреналіну та дофаміну.
  • Метамфетамін (N-метиламфетамін)
  • Метилфенідат
  • Модафініл – психостимулятор який інгібує переносники норадреналіну та дофаміну, а також серотоніну та глутамату, знижуючи при цьому концентрацію ГАМК. Використовується для покращення стану пацієнтів із нарколепсією.
  • Тирамін – непрямий симпатоміметик. Викликає вивільнення катехоламанів із норадренергічних нейронів. Легко метаболізується МАО в печінці.

Інгібітори зворотнього захоплення норадреналіну

  • Атомоксетин – селективний інгібітор NET. Використовується для лікування синдрому дефіциту уваги.
  • Ребоксетин[en] – використовується при великому депресивному розладі.
  • Дулоксетин – антидепресант із збалансованою інгібуючою дією на зворотнє захоплення серотоніну та норадреналіну.
  • Мілнаципран – блокатор транспортерів серотоніну та норадреналіну. Використовується для лікування фіброміалгії.
  • Кокаїн – місцевий анестетик із периферичною симптоматичною дією. Легко проникає в ЦНС та викликає амфетаміноподібний психологічний ефект, але коротший та інтенсивніший.

Агоністи дофамінових рецепторів

  • Леводопа
  • Фенолдопам[en] – агоніст D1-рецепторів. Вибіркова дія проявляється периферичною вазодилатацією в деяких судинних руслах. Використовується внутрішньовенно при лікування тяжкої гіпертензії.

Використання

Симпатоміметичні лікарські засоби вводяться в організм пацієнта наступними способами: перорально, ректально, місцево, внутрішньовенно, внутрішньоматочно, ендотрахеально та інгаляційно. Схвалені FDA показання для використання симпатоміметичних засобів:


Коментарі

  1. В деяких джерелах симпатоміметиками називають симпатоміметики непрямої дії (АДРЕНОМІМЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ// ФЕ), або симпатоміметики змішаної дії[джерело?], або поєднання обох груп[джерело?]

Примітки

  1. Olschewski H, Canepa M, Kovacs G. Pulmonary and cardiac drugs: clinically relevant interactions.Herz. 2019 Sep;44(6):517-521.
  2. Kanter J, DeBlieux P. Pressors and inotropes.Emerg Med Clin North Am. 2014 Nov;32(4):823-34 [Архівовано 16 грудня 2015 у Wayback Machine.].
  3. Barnes NC, Jacques L, Goldfrad C, Bateman ED. Initiation of maintenance treatment with salmeterol/fluticasone propionate 50/100 microg bd versus fluticasone propionate 100 microg bd alone in patients with persistent asthma: integrated analysis of four randomised trials.Respir Med. 2007 Nov;101(11):2358-65.
  4. Anzueto AR, Kostikas K, Mezzi K, Shen S, Larbig M, Patalano F, Fogel R, Banerji D, Wedzicha JA. Indacaterol/glycopyrronium versus salmeterol/fluticasone in the prevention of clinically important deterioration in COPD: results from the FLAME study.Respir Res. 2018 Jun 20;19(1):121.
  5. Di Marco F, Santus P, Scichilone N, Solidoro P, Contoli M, Braido F, Corsico AG. Symptom variability and control in COPD: Advantages of dual bronchodilation therapy.Respir Med. 2017 Apr;125:49-56.
  6. OTC drugs for seasonal allergies.Med Lett Drugs Ther. 2019 Apr 22;61(1570):57-60.
  7. Yokoyama Y, Kawasaki R, Takahashi H, Maekawa S, Tsuda S, Omodaka K, Nakazawa T. Effects of Brimonidine and Timolol on the Progression of Visual Field Defects in Open-angle Glaucoma: A Single-center Randomized Trial. J Glaucoma. 2019 Jul;28(7):575-583.
  8. Aggarwal V, Singla M, Miglani S, Kohli S. Comparison of the anaesthetic efficacy of epinephrine concentrations (1 : 80 000 and 1 : 200 000) in 2% lidocaine for inferior alveolar nerve block in patients with symptomatic irreversible pulpitis: a randomized, double-blind clinical trial.Int Endod J. 2014 Apr;47(4):373-9.
  9. Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ. Amphetamine, past and present--a pharmacological and clinical perspective. J Psychopharmacol. 2013 Jun;27(6):479-96. [Архівовано 11 листопада 2020 у Wayback Machine.]
  10. McElroy SL. Pharmacologic Treatments for Binge-Eating Disorder. JClin Psychiatry. 2017;78 Suppl 1:14-19.
  11. Tsakiris P, de la Rosette JJ, Michel MC, Oelke M. Pharmacologic treatment of male stress urinary incontinence: systematic review of the literature and levels of evidence.Eur Urol. 2008 Jan;53(1):53-9. [Архівовано 18 січня 2017 у Wayback Machine.]


Література

  1. Bertram G. Katzung M. D., Anthony J. Trevor, Susan B. Masters. Basic and Clinical Pharmacology (14th Edition). — McGraw Hill, 2017. — С. 137–155. — ISBN 978-1-259-64115-2.
  2. Horowitz AJ, Smith T, Frey D. Indications // Sympathomimetics. — StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020. — PMID:31536204.

Read other articles:

Anglican parish church in Devonshire ChurchSt. Mary's Church, Berry Pomeroy50°26′14″N 3°39′01″W / 50.43725°N 3.65040°W / 50.43725; -3.65040OS grid referenceSX 82892Religious instituteParish ChurchArchitectureArchitectural typeGothicStylePerpendicular StyleSpecificationsAdministrationDistrictSouth HamsArchdeaconryTotnesParishBerry Pomeroy St Mary's Church of Berry Pomeroy is an Anglican parish church in Berry Pomeroy, with a full length, forty-two foot wide,...

 

Pour les articles homonymes, voir Arto (homonymie) et Paasilinna. Si ce bandeau n'est plus pertinent, retirez-le. Cliquez ici pour en savoir plus. Certaines informations figurant dans cet article ou cette section devraient être mieux reliées aux sources mentionnées dans les sections « Bibliographie », « Sources » ou « Liens externes » (février 2009). Vous pouvez améliorer la vérifiabilité en associant ces informations à des références à l'aide d'...

 

Stephen Clegg RowanStephen C. Rowan in 1862Born(1808-12-25)December 25, 1808Dublin, IrelandDiedMarch 31, 1890(1890-03-31) (aged 81)Washington, D.C., U.S.Place of burialOak Hill CemeteryWashington, D.C., U.S.Allegiance United StatesService/branch United States NavyYears of service1826–1889Rank Vice admiralCommands heldPawneeNew IronsidesAsiatic SquadronBattles/wars Mexican–American War Battle of Monterey American Civil War Action of October 5, 1863 Signature Stephen...

Pour l’article homonyme, voir Pohl. Frederik PohlFrederik Pohl en 2008BiographieNaissance 26 novembre 1919New YorkDécès 2 septembre 2013 (à 93 ans)Arlington HeightsNom de naissance Frederik George Pohl, Jr.Surnom Elton V. Andrews, Henry De Costa, Paul Dennis Lavond, Paul Flehr, S. D. Gottesman, Lee Gregor, Edson McCann, James MacCreigh, Ernst Mason, Scott Mariner, Charles Satterfield, Warren F. Howard, Allen ZweigNationalité américaineFormation Brooklyn Technical High SchoolActivi...

 

1st episode of the 4th season of Rick and Morty Edge of Tomorty: Rick Die RickpeatRick and Morty episodeEpisode no.Season 4Episode 1Directed byErica HayesWritten byMike McMahanProduction codeRAM-404Original air dateNovember 10, 2019 (2019-11-10)Running time22 minutesGuest appearanceSherri Shepherd as the judgeEpisode chronology ← PreviousThe Rickchurian Mortydate Next →The Old Man and the Seat Rick and Morty (season 4)List of episodes Edge of Tomorty: Rick Di...

 

吾妻 吾妻(1905年)基本情報建造所 ロワール造船会社(Societe des Chantiers de la Loire[1])運用者  大日本帝国海軍艦種 装甲巡洋艦[1](一等巡洋艦) → (一等)海防艦 → 練習特務艦艦歴計画 第一期拡張計画[2]起工 1898年2月1日進水 1899年6月24日[1]竣工 1900年7月28日[1]除籍 1944年2月15日その後 1945年解体要目(竣工時)排水量 9,326 トン全長 135.9 m水線長 131.3 ...

British architect (1920–2019) Sir William WhitfieldBorn(1920-10-21)21 October 1920Stockton-on-Tees, EnglandDied16 March 2019(2019-03-16) (aged 98)Alma materKing's College, Durham UniversityOccupation(s)Architect and town planner Sir William Whitfield CBE (21 October 1920 – 16 March 2019)[1] was a British architect and town planner. Early life Whitfield was born in Stockton-on-Tees into a coal-owning family and studied architecture at King's College, Newcastle (later the ...

 

53°35′10″N 1°55′44″W / 53.586°N 1.929°W / 53.586; -1.929 Blakeley (foreground) and Butterley Reservoirs, May 2005 The Wessenden Valley is a moorland valley in the Dark Peak, immediately south of Marsden in West Yorkshire, England.[1] The name Wessenden derives from Old English and means the 'valley with rock suitable for whetstones'.[2] The valley was formed by retreating glaciers at the end of the last ice age and continues to be cut by the...

 

Health care cost as percent of GDP (total economy of a nation).[1][2] Life expectancy vs healthcare spending of rich OECD countries. US average of $10,447 in 2018.[3] This article includes 2 lists of countries of the world and their total expenditure on health per capita. Total expenditure includes both public and private expenditures. See also: Health spending as percent of gross domestic product (GDP) by country. The first table and bar chart lists member countries o...

Variety of grape Brugnola is a red Italian wine grape variety that is grown in the Lombardy wine region of Valtellina. While historically, Brugnola was thought to be a local synonym for Emilia-Romagna wine grape Fortana, DNA analysis has shown that the two grapes are distinct variety and that, instead, Brugnola shares a close genetic relationship with the Piedmont wine grape Nebbiolo.[1] Today, Brugnola is a permitted grape variety in the Denominazione di Origine Controllata e Garanti...

 

Windows 9x computer virus For a similar signature in FAT OEM labels, see FAT IHC OEM label. CIHAntivirus intercept message on a Windows 95 system CIH, also known as Chernobyl or Spacefiller, is a Microsoft Windows 9x computer virus that first emerged in 1998. Its payload is highly destructive to vulnerable systems, overwriting critical information on infected system drives and, in some cases, destroying the system BIOS. The virus was created by Chen Ing-hau (陳盈豪, pinyin: Chén Yíngháo...

 

1963 film by Frank Perry This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Ladybug Ladybug film – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (February 2015) (Learn how and when to remove this template message) Ladybug LadybugTheatrical release posterDirected byFrank PerryWritten byEleanor PerryBased onTh...

Johor Darul Ta'zim F.C. 2016 football season Johor Darul Ta'zim F.C.2016 seasonChairmenDato' Haji Ismail Karim (until 27 July 2016) Tunku Tun Aminah binti Sultan Ibrahim(from 27 July 2016)ManagerMario Gomez StadiumLarkin StadiumJohor BahruSuper LeagueWinnersFA CupWinnersMalaysia CupGroup StageCharity ShieldWinnersChampions LeagueQualifying preliminary round 2AFC CupSemi-finalsTop goalscorerLeague: Pereyra Díaz (18)All: Pereyra Díaz (32)Highest home attendance13 Feb 2016 – (26,800) vs Sela...

 

Macerata miasto i gmina Panorama starego miasta od strony zachodniej Herb Państwo  Włochy Region  Marche Prowincja Macerata Kod ISTAT 043023 Burmistrz Sandro Parcaroli Powierzchnia 92,73 km² Wysokość 315 m n.p.m. Populacja (2015)• liczba ludności 42 750 • gęstość 464 os./km² Numer kierunkowy 0733 Kod pocztowy 62100 Położenie na mapie MarcheMacerata Położenie na mapie WłochMacerata 43°18′01″N 13°27′12″E/43,300278 13,453333 Mu...

 

UnderdogPoster rilis teatrikalSutradara Oh Sung-yoon Lee Chun-baek Produser Oh Sung-yoon Choi Yoon-kyung Ditulis oleh Oh Sung-yoon SkenarioOh Sung-yoonPemeranDo Kyung-sooPark So-damPark Chul-minPenata musikLee Ji-sooPerusahaanproduksiOdoltogiDistributorNEWMango FilmsTanggal rilis 12 Juli 2018 (2018-07-12) (BIFAN) 16 Januari 2019 (2019-01-16) (Korea Selatan) Durasi102 menitNegara Korea Selatan Bahasa Korea PendapatankotorUS$1,3 juta[1] Underdog (Hangul: ...

Alergi kacang pohonHazelnutInformasi umumSpesialisasiImunologi  Alergi kacang pohon adalah hipersensitivitas terhadap kacang pohon yang memicu overreaksi sistem kekebalan tubuh. Beberapa contoh kacang pohon adalah badam, kacang brasil, jambu monyet, kastanya, kelapa, kacang hazel, kacang macadamia, pecan, pistacio, kacang pinus,[1] dan kacang kenari. Pengidap alergi ini sebaiknya menghindari kacang atau makanan yang mengandung kacang, dan jika secara tidak sengaja ditelan harus s...

 

For other Chudasama kings named Mandalika, see Mandalika. Ra of Saurashtra Mandalika IIIRa of SaurashtraReign1451–1472 CEPredecessorMahipala IIISuccessorTatar Khan as Thanadar of Gujarat SultanateBhupatsingh as JagirdarBurialManek Chowk, AhmedabadSpouseKunta Devi, Soma Sahiba (Umabai), RamabaiEra name and datesVikram Samvat: 1507–1527Regnal nameKhan Jahan; Ra GangajalioDynastyChudasama dynastyFatherMahipala IIIReligionHinduismSunni Islam (after 1472) Mandalika III, calle...

 

「AEU」はこの項目へ転送されています。機動戦士ガンダム00に登場する架空の国家連合については「機動戦士ガンダム00」をご覧ください。 アストライオス航空Astraeus IATA5W ICAOAEU コールサインFlystar 設立 2002年運航停止 2011年ハブ空港 ロンドン・ガトウィック空港保有機材数 10機就航地 世界各地本拠地 イギリスクローリー外部リンク http://www.flystar.com/テンプレートを表示...

Church in Singapore Church in Singapore , SingaporeElim Church (Singapore)Church view from Serangoon RoadElim Church (Singapore)1°19′26″N 103°51′52″E / 1.32378°N 103.86457°E / 1.32378; 103.86457Location1079 Serangoon RoadSingapore 328182Country SingaporeDenominationPentecostalAssociationsAssemblies of GodChurchmanshipPentecostalWebsitewww.elimchurch.org.sgHistoryFounded1928DedicationFriday, 20 October 1939ClergySenior pastor(s)Rev. Glen Lim Cheng Huat ...

 

Swiss contemporary and modern art gallery Hauser & WirthIndustryArt galleryFounded1992FounderIwan WirthManuela WirthUrsula HauserHeadquartersSwitzerlandWebsitehauserwirth.com Hauser & Wirth is a Swiss contemporary and modern art gallery. History Hauser & Wirth was founded in 1992 in Zurich by Iwan Wirth, Manuela Wirth, and Ursula Hauser,[1][2] who were joined in 2000 by co-president Marc Payot.[3] In 2020, Ewan Venters was appointed as the first CEO of Haus...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!