Мовою оджибве назва озера означає «Велика Вода». У 1610 році до озера прибув француз Етьєн Брюле (фр.Étienne Brûlé) і став першим європейцем-дослідником, який висадився на ньому. Озеро Ніпіссінґ з озерами Гурон, Мічиган, озером Верхнім, озерами Ніпігон і Сімко були частиною древнього Алгонкінського озера (англ.Glacial Lake Algonquin), доки льодовик не відступив приблизно 4 000 років тому. Ніпіссінґ є частиною мезозойськоїрифтової долини Оттава-Боннечер Ґрабен (англ.Ottawa-Bonnechere Graben), яка сформувалася 175 мільйонів років тому.