Епігенетична основа шизофренії - це зміни у експресії певних генів без зміни нуклеотидної послідовності ДНК, що призводять до появи характерних симптомів шизофренії.
Шизофренія наразі не асоційована із змінами у певних генах через брак точності у існуючих методах аналізу геномних асоціацій. Кожен аналіз надає новий список генів, які можуть бути пов'язані із хворобою. Проте психотичні симптоми шизофренії можуть бути не тільки проявом змін у геномі, а й реакцією на оточуюче середовище. Серед значущих факторів виділяють життя в урбаністичних умовах, складне дитинство, зловживання наркотичними речовинами[1]. Вони впливають на активацію епігенетичних механізмів психічного розладу.
Незважаючи на відсутність єдиної нейропатології, велика частина випадків шизофренії викликана зміною експресії генів у корі головного мозку, частина з яких також кодує білки, важливі для мієлінізації чи інгібіторної та збудливої нейромедіації[2].
GABA-ергічна система
У пацієнтів із шизофренією спостерігається дисрегуляція генів, що відповідають за роботу глутамінової кислотної декарбоксилази (GAD1) та рієліну (RELN) у GABA-ергічних нейронах кори головного мозку[3] та гіпокампу[4]. Це пов'язано із гіперметилюванням промоторів цих генів.
Розширений аналіз епігенетичних міток геному показує, що велика кількість CpG сайтів (серед яких також гени глутаматних рецепторів, глутаматних транспортерів та білку, який регулює продукцію GABA-рецепторів) є гіперметильованими[5][6]. Тому ці мітки асоціюють із виникненням шизофренії.
Серотонінергічна система
Епігенетичні зміни у гені, що кодує 5-HT2A тип серотонінових рецепторів (HTR2A) були асоційовані із розвитком шизофренії. Найбільш вивчені поліморфізм у першому екзоні HTR2A — це синонімічна заміна Тимін/Цитозин у положенні 102 (102 Т/С).
У двох поліморфних сайтах у HTR2A були виявлені метильовані CpG ділянки. Перший сайт 102 Т/С SNP та другий — 1438 A/G SNP у промоторі гена. Метилювання промотора корелює з рівнем експресії HTR2A[7][8]. Проте у здорових людей та хворих на шизофренію не знайдено суттєвої різниці у метилюванні гену[9]. Тому метилювання може бути лише наслідком змін у послідовності основ ДНК.
Дофамінергічна система
Промотор гену катехоламін-о-метилтрансферази, пов'язаної з мембраною (MB-COMT) має менший ступінь метилювання у людей з шизофренією та біполярним розладом у порівнянні зі здоровим контролем. Особливо це стосується лівої фронтальної кори[10]. Тобто експресія гену MB-COMT у людей з шизофренією більша[10].
Продукт цього гену відповідальний за метаболізм дофаміну у дорсолатеральній префронтальній корі, регіоні, відповідальному за обробку робочої пам'яті, яка порушена у людей з шизофренією.
Нейротрофічний фактор мозку (BDNF)
Метилювання гену BDNF грає велику роль у зміні експресії генів у відповідь на вплив зовнішнього середовища, зокрема і соціальні взаємодії[11]. Соціальний досвід у перший тиждень постнатального періоду провокує зміни у ДНК-метилюванні, у тому числі гену BDNF. Ця подія асоційована зі зниженим рівнем експресії гену у префронтальній корі вже дорослої людини[12].
Пацієнти із шизофренією мають знижений рівень BDNF протеїну, а також BDNF мРНК. Що пов'язано із збільшеним метилюванням гену BDNF.
Модифікація гістонів
У 2005 році було продемонстровано, що модифікація гістонів також може бути пов'язана із шизофренією[13]. Група Акбаріана у зразках з префронтальної кори виявила збільшене Н3-метилювання у пацієнтів з шизофренією. Також вони знайшли триметилювання Н3-лізину 4 та 27 і підвищення експресії гістонацетилази 1[14][15][16].