У дорослому футболі дебютував вже 2008 року виступами за команду клубу «Інтернаціонале», в якій провів три сезони, взявши участь у 40 матчах чемпіонату.
Другу половину сезону 2010-11 відіграв на умовах оренди у складі команди клубу «Чезена».
До складу англійського клубу «Ньюкасл Юнайтед» приєднався 2011 року. За три з половиною сезону встиг відіграти за команду з Ньюкасла 82 матчі в національному чемпіонаті.
2 лютого2015 року «Інтернаціонале» домовилося про оренду Сантона з зобов'язанням викупу за 3,8 млн євро у випадку, якщо гравець проведе за клуб понад 10 матчів[2]. Сантон відразу став основним гравцем команди і вже 19 березня провів свій 10 матч за клуб, яким стала гра Ліги Європи проти «Вольфсбурга», після чого став повноцінним гравцем «нерадзуррі»[3]. Утім основним гравцем міланської команди не став і протягом чотирьох сезонів був гравцем ротації.
Влітку 2018 року став частиною оборудки з переходу до «Інтера» Раджі Наїнгголана з римської «Роми», попрямувавши у зворотньому напрямі. Уклав з «вовками» чотирирічний контракт. Протягом перших трьох років у новій команді регулярно залучався до її складу, проте основним гравцем не став, зокрема через низку травм. З приходом влітку 2021 року на тренерський місток «Роми» Жозе Моурінью взагалі припинив потрапляти до заявки і протягом останнього року свого контракту жодної гри не провів.
Влітку 2022 року після завершення контракту з «Ромою» став вільним агентом. Не знайшовши варіантів продовження кар'єри, 31-річний гравець 9 вересня 2022 року оголосив про її завершення.
Виступи за збірні
2007 року дебютував у складі юнацької збірної Італії, взяв участь у 16 іграх на юнацькому рівні, відзначившись 4 забитими голами.
З 2008 року залучається до складу молодіжної збірної Італії. На молодіжному рівні зіграв у 17 офіційних матчах.
2009 року дебютував в офіційних матчах у складі національної збірної Італії. Протягом п'яти сезонів провів у формі головної команди країни 8 матчів.