Вільям Мейсі народився в Маямі у сім'ї льотчика Другої світової війни. У 1971 р. переїхав до Чикаго, де близько зійшовся з драматургом Девідом Меметом. Працював з Меметом у чиказькому театрі, в 1985 р. разом з ним влаштувався в Каліфорнії, де стояв біля витоків нової трупи Мемета, «Atlantic Theatre Company».
Після епізодичних ролей на великому екрані в таких картинах, як «Дні радіо» (1987) і «Клієнт» (1993), Мейсі був обраний на другорядну роль в гучній трагікомедії братів Коенів «Фарґо» (1996). У зв'язку з успіхом цього фільму був запрошений у 1997 р знятися в кількох помітних кінострічках: «Шахрайство», «Літак президента», «Психоз» і «Ночі в стилі бугі».
Серед подальших фільмів за участю Мейсі — «Магнолія» (1999), «Стільниковий» (2004) і «Реальні кабани» (2007). У 2000-них рр. Мейсі також взяв участь у кількох телевізійних проектах, за які йому була в 2003 р. двічі присуджена премія «Еммі». Зокрема, знімався в популярному телесеріалі «Швидка допомога» (у 1994—1998 рр.).
Особисте життя
З 1997 Мейсі перебуває у шлюбі з відомою актрисою Фелісіті Гафман, у них двоє дітей.