Зейн народився в Чикаго, штат Іллінойс, у родині Талії і Вільяма Джорджа Зейн старшого, обидва були акторами-аматорами та засновниками школи для медичних фахівців. Його батьки емігрували з Греції до США, де скоротили прізвище Занетакос на американський лад, через це Біллі вільно володіє грецькою мовою. У нього є старша сестра Ліза Зейн, також актриса.
Його першою великою роллю в кіно стала роль Матча, товариша Біффа Таннена, в перших двох частинах трилогії Назад у майбутнє (Back to the Future) в 1985 році. Проте справжню популярність йому приніс блокбастер Джеймса КемеронаТитанік (1997), де Зейн зіграв роль зарозумілого Каледонія Гоклі. Пізніше Біллі знімався в телевізійних серіалах Твін Пікс (1990—1991), Boston Public (1991) і Усі жінки — відьми (1998—2006).
З 1989 по 1995 роки Біллі Зейн був одружений з акторкою Лізі Коллінз. Деякий час він був заручений з чилійською актрисою Леонор Варела, з якою він познайомився в 1999 році на знімальному майданчику телевізійного фільму Клеопатра (Cleopatra, 1995). Потім деякий час мав відносини з британською фотомоделлю Келлі Брук, з якою зустрівся під час праці над фільмом Острів виживання (Survival Island, 2006), однак з нею розійшовся у квітні 2008. У 2010 році Зейн зустрічався з хорватською моделлю Ясміною Хдагою, але вони розійшлися пізніше того ж року. Через свого друга Зейн познайомився з американською моделлю Кендіс Ніл, з якою зараз заручений. У пари народилося дві доньки — Ава Кетрін Зейн (2011) та Гія Зейн (2014).
У 1999 році Зейн взяв участь у першому ралі Gumball 3000, керував Aston Martin DB5 1964 року випуску. Він є також художником-абстракціоністом-експресіоністом, мав численні персональні та групові виставки.
