Lejeune, kariyerini Down sendromlu çocukların davranışlarını bulmaya özelleştirmiş ve Albert Levan'ın keşfi olan insan kromozomlarının tartışıldığı Kopenhag toplantısına katılmıştır. Sonradan Down sendromlu hastalarındaki kromozom sayısını kontrol etmiştir. Hastalarındna deri biyopsisi örneği aldıktan sonra Lejeune, ödünç aldığı malzemelerle yaptığı çalşımada Down sendromlu çocukların trizomi 21 olarak bilinen fazladan bir 21. kromozoma daha sahip olduğunu bulmuştur. Hayatının geri kalan zamanını Down sendromlu çocukları iyileştirmeye çalışarak harcamıştır. "Down sendromunun iyileştirilmesini bulmak, aya adam göndermekten biraz daha az yorucu' demiştir. Ayrıca 1963'te 5p delesyonu olan Cri du chat sendromununun ilk basamağını tanımlamıştır.
Lejeune, Papa John Paul II'un arkadaşlarından biriydi. Roma'da bir genetik toplantısı için bulunurken, Pope'ın 13 Mayıs 1981'deki suikast girişimden birkaç saat önce görüşmüşler ve ahlak ilmini tartışmışlardır.
