Futbola Arjantin'in önde gelen takımlarından River Plate'te başladı. 2007'de 12 milyon avro bonservis bedeliyle Real Madrid'e transfer oldu. 6 yıl Madrid kulübünde oynadıktan sonra 2013'te 39 milyon avroya Napoli'ye transfer oldu. Napoli'de gösterdiği başarılı performansın ardından 2016'da İtalyan devi Juventus'a 90 milyon avro bedelle transfer oldu. 2018 yaz transfer döneminde Cristiano Ronaldo'nun Juventus'a transfer olması sonucu 10,2 milyon avro bedelle Milan'a satın alma opsiyonuyla kiralandı. 2019 Ocak ayında Milan ile olan sözleşmesini feshedip Chelsea'ye yarım sezonluğuna yine satın alma opsiyonuyla 7,8 milyon avro bedelle kiralandı. 2019 yazında Juventus'a geri döndü ve yeni menajer Maurizio Sarri tarafından tekrar kadroya dâhil edildi.[1]
Napoli ve Chelsea'de birlikte çalıştığı Sarri'nin Juventus'taki görevine son verilmesinin ardından İtalyan kulübün Higuaín'in sözleşmesini de feshedeceği öne sürüldü.[2]
11 Eylül 2020'de Inter Miami'ye transfer oldu.[3] Higuaín, Inter Miami'nin 2022 MLS sezonunun sonunda emekli oldu ve son maçı, New York City FC'ye 3-0 yenildikleri MLS playofflarının ilk turuydu.[4]