Kolej liginde Delaware Blue Hens formasıyla geçirdiği dört başarılı sezondan sonra 2013 WNBA seçmelerinde 1. tur 2. sırada Chicago Sky tarafından seçildi. Chicago Sky'da 2014 sezonunda WNBA finali de oynayan Delle Donne, 2017 sezonu öncesi Washington Mystics takımına takas oldu. Washington Mystics ile 2018 ve 2019 sezonlarında WNBA finali oynadı ve 2019 sezonunda kariyerinin ilk WNBA şampiyonluğuna ulaştı. 2019 sezonunda normal sezonun en değerli oyuncusu seçilen Delle Donne, bu sezondaki performasıyla 50-40-90 kulübüne giren ilk kadın basketbolcu olarak tarihe geçti.[1]
Pek çok WNBA oyuncusunun aksine Delle Donne, Amerika Birleşik Devletleri dışında basketbol kariyerini sürdürmemiştir. Bunun en büyük nedenlerinden biri Birleşik Devletler'de kalıp yardıma muhtaç olan ablası Lizzie ile ilgilenmesidir.[2]