Leden öppnades 1821 av William Becknell och fungerade som en internationell handelsled mellan Förenta Staterna och det nyss självständiga Mexiko. Leden korsade comanchernas område och handel med dem var ibland mer lönande än handeln med Santa Fe. Under det mexikanska kriget tjänade det som militär förbindelseled för de amerikanska trupper som erövrade New Mexico. Även efter New Mexicos införlivande med USA fortsatte leden att vara av betydelse. Den tjänade nu även som transportled för de amerikaner som bosatte sig i det erövrade landet. Santa Fe Trail tynade först bort när järnvägen nådde Santa Fe 1880.