Perugino hade tagit starka intryck av sin lärare Verrocchio, Signorelli samt de flamländska mästarna. Han behärskade mästerligt den nya tekniken oljemåleriet och skildrade det umbriska landskapets ljus; hans färgskala utmärks av gråbrun förgrund och mellangrund och blåaktig bakgrund; hans gestalter är behagfullt utdragna med tydligt markerade leder, skulpturliknande draperingar och drömmande uttryck.
Fresken Korsfästelsen, målad i Siena 1496, är ett mästerverk. Freskerna i Collegio del Cambio, Perugia (1498-1500) visar hans stil i nedgång. Hans avsaknad av originalitet har resulterat i stereotypa upprepningar, och verklig känsla har ersatts av sentimentalitet. Freskerna fick ett djupgående inflytande på den italienska konstens utveckling, eftersom de formade ungdomsverken hos Peruginos medhjälpare och elev Rafael.
