Hamilton föddes i Cleveland och var yngst i en syskonskara av fyra barn. Hennes föräldrar var Walter J. Hamilton och Mary Jane (född Adams, kallad Jennie). Hamilton började tidigt med teater och gjorde sin scendebut 1923. Senare flyttade hon till Painesville, Ohio. Hon utbildade sig på sina föräldrars önskan till förskollärare på Wheelock College i Boston, men arbetade senare med teater på heltid. Hamilton arbetade på daghem i flera år innan hon började en 50 år lång karriär inom teater, film, radio och television. Hon etsade in en otäck bild i det allmänna medvetandet 1939 när hon 36 år gammal spelade den onda häxan, antagonisten i Judy Garlands långa dröm i den klassiska filmatiseringen av L. Frank Baums berättelse Trollkarlen från Oz.
