I unga år arbetade Prescott i handelsflottan och var fackligt aktiv i det brittiska sjöfolksförbundet. Efter universitetsstudier arbetade han som facklig ombudsman. Efter att ha gjort ett misslyckat försök att bli invald i det brittiska underhuset 1966, lyckades han 1970 bli parlamentsledamot för Labour i valkretsenHull East; konservativ motkandidat var Norman Lamont. Prescott innehade detta mandat till 2010.
Efter att partiledaren John Smith hastigt avlidit 1994 ställde Prescott upp som partiledarkandidat, men besegrades av Tony Blair. Prescott valdes istället till vice partiledare.[2] Efter Labours valseger 1997 tillträdde Prescott som biträdande premiärminister i Tony Blairs regering, från 2 maj1997. När Blair avgick lämnade också Prescott sin post 27 juni2007. Prescott var dessutom miljö-, transport- och regionminister 1997–2001.
