Agent 47 fortsätter sin karriär som yrkesmördare, men något är på spåret. Uppdragen utspelas i tillbakablickar under en diskussion mellan före detta FBI-chefen Leland "Jack" Alexander Cayne och en reporter. Under diskussionen utspelas uppdragen under några år allt eftersom Cayne berättar och når till sist fram till nutid. Stora delar av uppdragen utspelas i USA och resten i Sydamerika och Paris.
Vapen
Spelet har fått nya förändringar där spelaren kan modifiera vapen med till exempel större magasin, ljuddämpare och annat. För att få dessa möjligheter måste spelaren samla ifrån inkomster från sina uppdrag. Hur mycket pengar man får för varje uppdrag varierar beroende på hur väl de utförs.
Hitman: Blood Money fick en hel del positiva betyg. Betygshemsidorna GameRankings och Metacritic gav genomsnittsbetygen 82.98% och 82/100 till Xbox 360-versionen,[4][9] 82.51% och 83/100 till PS2-versionen,[5][8], 82.38% och 82/100 till PC-versionen[6][10] och 81.76% och 81/100 till Xbox-versionen.[7][11].