L'Hospital blev redan vid unga år kapten i kavalleriet, men lämnade snart krigstjänsten för att ägna sig åt matematiken. Han var en av de första franska matematiker som använde den av Leibniz uppfunna differentialräkningen. Hans lärare i denna var Johann Bernoulli, som 1692 vistades hos l'Hospital för att undervisa honom i den nya teorin. Snart kunde han uppträda som jämbördig med sin lärare, och jämte denne deltog han i lösningen av de problem genom vilka differentialräkningens företräde framför de gamla metoderna visades. l'Hospital var även den förste som utförligt framställde den nya kalkylen, i Analyse des infiniment petits (1696). Efter hans död utgavs hans Traité analytique des sections coniques (1707).
Analyse des infiniment petits pour l'intelligence des lignes courbes