Ferritin

Strukturen hos det murina ferritinkomplexet^[1]

Ferritin eller apoferritin innehållande järn, är ett intracellulärt protein som utgör kroppens normala deponeringsform för järn. Proteinet produceras av nästan alla levande organismer, som archaea, bakterier, alger, högre växter och djur. Det är det primära intracellulära järnlagringsproteinet i både prokaryoter och eukaryoter, vilket håller järn i en löslig och icke-toxisk form. Hos människor fungerar det som en buffert mot järnbrist och järnöverskott.^[2]

Ferritin finns i de flesta vävnader som ett cytosoliskt protein, men små mängder utsöndras i serumet där det fungerar som järnbärare. Plasmaferritin är också en indirekt markör för den totala mängden järn som lagras i kroppen; därför används serumferritin som ett diagnostiskt test för järnbristanemi och järnöverskott.^[3] Aggregerat ferritin omvandlas till en vattenolöslig, kristallin och amorf form av lagringsjärn som kallas hemosiderin.

Ferritin är ett globulärt proteinkomplex som består av 24 proteinunderenheter som bildar en ihålig sfärisk nanocage med flera metall-proteininteraktioner.^[4] Ferritin med borttaget järn kallas apoferritin.^[5]:e10

Ferritinmätningar utförs vanligtvis för bedömning av en patients järndepåer i kroppen, till exempel hos blodgivare, hemokromatos, okomplicerad tidig graviditet med flera. Mätning av koncentrationen av ferritin i plasma kan även ge värdefull information vid vissa tumörsjukdomar samt leverskador.

Gen

Ferritingener är mycket konserverade mellan arter. Alla ferritingener från ryggradsdjur har tre introner och fyra exoner.^[6] I humant ferritin finns introner mellan aminosyraresterna 14 och 15, 34 och 35 samt 82 och 83. Dessutom finns det ett- till tvåhundra oöversatta baser i vardera änden av de kombinerade exonerna.^[7] Tyrosinresten vid aminosyraposition 27 tros vara delaktig i biomineralisering.^[8]

Proteinstruktur

Kristallografisk struktur av mitokondriellt ferritin.^[9]

Ferritin är ett ihåligt globulärt protein med massan 474 kDa och omfattande 24 underenheter. Typiskt har det inre och yttre diameter på cirka 8 respektive 12 nm.^[10] Dessa subenheters natur varierar beroende på organismklass:

• Hos ryggradsdjur är underenheterna av två typer, lätt (L) och tung (H) , som har en skenbar molekylmassa på 19 kDa respektive 21 kDa; deras sekvenser är homologa (ca 50 procent identiska).^[7]
• Amfibier har ytterligare en ("M") typ av ferritin.^[11]
• Växter och bakterier har ett enda ferritin, som mest liknar ryggradsdjurens H-typ.^[11]
• Hos gastropoder av släktet Lymnaea har två typer återvunnits, från somatiska celler respektive äggula (se nedan).^[11]
• I pärlostronet Pinctada fucata är en ytterligare underenhet som liknar Lymnaea soma ferritin förknippad med skalbildning.^[12]
• Hos parasiten Schistosoma finns två typer, en hos hanar och en hos honor.^[11]

Alla de tidigare nämnda ferritinerna är lika, vad gäller deras primära sekvens, med ryggradsdjurens H-typ.^[11] I E. coli observeras en 20 procent likhet med humant H-ferritin.^[11] Vissa ferritinkomplex hos ryggradsdjur är hetero-oligomerer av två mycket besläktade genprodukter med något olika fysiologiska egenskaper. Förhållandet mellan de två homologa proteinerna i komplexet beror på de relativa uttrycksnivåerna för de två generna.

Cytosoliskt ferritinskal (apoferritin) är en heteropolymer av 24 underenheter av tunga (H) och lätta (L) peptider som bildar en ihålig sfärisk nanocage som täcker en järnkärna som består av kristalliter tillsammans med fosfat- och hydroxidjoner. Den resulterande partikeln liknar ferrihydrit (5Fe₂O₃ · 9H₂O). Varje ferritinkomplex kan lagra cirka 4500 järnjoner (Fe³⁺).^[7][11] Andelen H till L-subenheter varierar i ferritin från olika vävnader, vilket förklarar dess heterogenitet på isoelektrisk fokusering. L-rika ferritiner (från mjälte och lever) är mer basiska än H-rika ferritiner (från hjärta och röda blodkroppar).

Serumferritin, som vanligtvis är järnfattigt, består nästan uteslutande av L-subenheter. Serumferritin är heterogent på grund av glykosylering. Glykosyleringen och det direkta förhållandet mellan serumferritinkoncentration och järnlagring i makrofager tyder på att det utsöndras av makrofager som svar på ändrade järnnivåer.

Humant mitokondriellt ferritin, MtF, visade sig uttrycka som ett pro-protein.^[13] När en mitokondrie tar upp den, bearbetar den den till ett moget protein som liknar ferritinerna som finns i cytoplasman, som den sätter ihop för att bilda funktionella ferritinskal. Till skillnad från andra mänskliga ferritiner är den en homopolymer av H-typ ferritin och verkar inte ha några introner (intronlösa) i sin genetiska kod. Mitokondrieferritinets Ramachandran-plot^[14] visar att dess struktur huvudsakligen är alfaspiralformad med en låg förekomst av beta-ark. Det ackumuleras i stora mängder i erytroblasterna hos patienter med nedsatt hemsyntes.

Funktioner

Järnförvaring

Järnupptag genom ferritins 3-faldiga kanal

Ferritin finns i alla celltyper.^[7] Det tjänar till att lagra järn i en giftfri form, för att deponera det i en säker form och för att transportera det till områden där det behövs.^[15] Funktionen och strukturen hos det uttryckta ferritinproteinet varierar i olika celltyper. Detta styrs i första hand av mängden och stabiliteten av budbärar-RNA (mRNA), men också av förändringar i hur mRNA:t lagras och hur effektivt det transkriberas.^[7] En stor utlösande faktor för produktionen av många ferritiner är blotta närvaron av järn.^[7] Ett undantag är äggulaferritin från Lymnaea sp., som saknar en järnkänslig enhet.^[11]

Fritt järn är giftigt för celler eftersom det fungerar som en katalysator vid bildandet av fria radikaler från reaktiva syreämnen via Fenton-reaktionen.^[16] Därför har ryggradsdjur en utarbetad uppsättning skyddsmekanismer för att binda järn i olika vävnadsavdelningar. Inom celler lagras järn i ett proteinkomplex som ferritin eller det relaterade komplexet hemosiderin. Apoferritin binder till fritt järn och lagrar det i järntillstånd. När ferritin ackumuleras i celler i retikuloendotelsystemet, bildas proteinaggregat som hemosiderin. Järn i ferritin eller hemosiderin kan extraheras för frisättning av RE-cellerna, även om hemosiderin är mindre lättillgängligt. Under steady-state-förhållanden korrelerar nivån av ferritin i blodserumet med kroppens totala förråd av järn. Således är serumferritin FR5Rl det lämpligaste laboratorietestet för att uppskatta järnförråd.

Eftersom järn är ett viktigt mineral i mineralisering, används ferritin i skalen på organismer som blötdjur för att kontrollera koncentrationen och fördelningen av järn, vilket skulpterar skalets morfologi och färg.^[17][18] Det spelar också en roll i hemolymfen hos ledsnäckor, där det tjänar till att snabbt transportera järn till den mineralisande radulan.^[19]

Järn frigörs från ferritin för användning genom ferritinnedbrytning, som huvudsakligen utförs av lysosomer.^[20]

Ferroxidasaktivitet

Vertebrat ferritin består av två eller tre underenheter som är namngivna baserat på deras molekylvikt: L "lätt", H "tung" och M "mellan" underenheter. M-underenheten har bara rapporterats i bullgrodor. I bakterier och archaea består ferritin av en underenhetstyp.^[21] H- och M-underenheter av eukaryot ferritin och alla underenheter av bakteriellt och arkealt ferritin är av H-typ och har ferroxidasaktivitet, vilket innebär att de kan omvandla järn från järn (Fe²⁺) till järn (Fe³⁺) form. Detta begränsar den skadliga reaktion som uppstår mellan järn och väteperoxid, känd som Fenton-reaktionen som producerar den mycket skadliga hydroxylradikalen. Ferroxidasaktiviteten sker vid ett dijärnbindningsställe i mitten av varje underenhet av H-typ.^[21][22] Efter oxidation av Fe(II) stannar Fe(III)-produkten metastabilt i ferroxidascentrum och förskjuts av Fe(II),^[22][23] en mekanism som verkar vara vanlig bland ferritiner av livets alla tre domäner.^[21] Den lätta kedjan av ferritin har ingen ferroxidasaktivitet men kan vara den som gör elektronöverföringen över proteinburen.^[24]

Immunsvar

Ferritinkoncentrationerna ökar drastiskt vid en infektion eller cancer. Endotoxiner är en uppregulator av genen som kodar för ferritin, vilket gör att koncentrationen av ferritin ökar. Däremot orsakar organismer som Pseudomonas, även om de besitter endotoxin, plasmaferritinnivåerna att sjunka avsevärt inom de första 48 timmarna efter infektion. Således nekas järndepåerna i den infekterade kroppen tillträde till smittämnet, vilket hindrar dess ämnesomsättning.^[25]

Stressrespons

Koncentrationen av ferritin har visat sig öka som svar på stress som anoxi,^[26] vilket tyder på att det är ett akutfasprotein.^[27]

Mitokondrier

Mitokondriellt ferritin har många roller som hänför sig till molekylär funktion. Det deltar i ferroxidasaktivitet, bindning, järnjonbindning, oxidoreduktasaktivitet, ferrijärnbindning, metalljonbindning såväl som övergångsmetallbindning. Inom sfären av biologiska processer deltar den i oxidationsreduktion, järnjontransport över membran och cellulär järnjonhomeostas.

Äggula

Hos vissa sniglar är proteinkomponenten i äggulan främst ferritin.^[28] Detta är ett annat ferritin, med en annan genetisk sekvens, från det somatiska ferritinet. Det produceras i mellantarmskörtlarna och utsöndras i hemolymfen, varifrån det transporteras till äggen.^[28]

Tillämpningar

Ferritin används inom materialvetenskap som en föregångare vid tillverkning av järnnanopartiklar (NP) för tillväxt av kolnanorör genom kemisk ångavsättning.

Kaviteter som bildas av ferritin och mini-ferritiner (Dps) proteiner har framgångsrikt använts som reaktionskammare för tillverkning av metall nanopartiklar.^{[29][30][31][32]} Proteinskal fungerade som en mall för att begränsa partikeltillväxt och som en beläggning för att förhindra koagulering/aggregation mellan NP. Genom att använda olika storlekar av proteinskal, kan olika storlekar av NP:er enkelt syntetiseras för kemiska, fysiska och biomedicinska tillämpningar.^[4][33]

Experimentella COVID-19-vacciner har producerats som visar spikproteinets receptorbindande domän på ytan av ferritinnanopartiklar.^[34]

Se även

• Transferrin

Referenser

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Ferritin, 12 mars 2024.

Noter

1. ”Structural description of the active sites of mouse L-chain ferritin at 1.2 A resolution”. Journal of Biological Inorganic Chemistry 8 (1–2): sid. 105–111. January 2003. doi:10.1007/s00775-002-0389-4. PMID 12459904. 
2. ”Iron Use and Storage in the Body: Ferritin and Molecular Representations”. Iron Use and Storage in the Body: Ferritin and Molecular Representations. Department of Chemistry, Washington University in St. Louis. http://www.chemistry.wustl.edu/~edudev/LabTutorials/Ferritin/Ferritin.html. 
3. ”Serum ferritin: Past, present and future”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1800 (8): sid. 760–769. August 2010. doi:10.1016/j.bbagen.2010.03.011. PMID 20304033. 
4. ^ [ ] ”Ferritin protein nanocages-the story”. Nanotechnology Perceptions 8 (1): sid. 7–16. 2012. doi:10.4024/N03TH12A.ntp.08.01. PMID 24198751. 
5. ”The Characterization of Ferritin and Apoferritin by Leonor Michaelis and Sam Granick”. Journal of Biological Chemistry (Elsevier BV) 279 (49): sid. e9–e11. 2004. doi:10.1016/s0021-9258(20)69471-6. ISSN 0021-9258. 
6. ”Regulation of ferritin genes and protein”. Blood 99 (10): sid. 3505–3516. May 2002. doi:10.1182/blood.V99.10.3505. PMID 11986201. 
7. ^ [ ] ”Ferritin: structure, gene regulation, and cellular function in animals, plants, and microorganisms”. Annual Review of Biochemistry 56 (1): sid. 289–315. 1987. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.001445. PMID 3304136. 
8. ”Two ferritin subunits from disk abalone (Haliotis discus discus): cloning, characterization and expression analysis”. Fish & Shellfish Immunology 23 (3): sid. 624–635. September 2007. doi:10.1016/j.fsi.2007.01.013. PMID 17442591. Bibcode: 2007FSI....23..624D. 
9. ”Crystal structure and biochemical properties of the human mitochondrial ferritin and its mutant Ser144Ala”. Journal of Molecular Biology 340 (2): sid. 277–293. July 2004. doi:10.1016/j.jmb.2004.04.036. PMID 15201052. 
10. ”Ferritin Structure and Its Biomedical Implications”. Metallic BioNano Particles. Universidad de Granada. http://www.ugr.es/~josema/Structure.html.  Arkiverad 27 augusti 2016 hämtat från the Wayback Machine.
11. ^ [ ] ”Structure, function, and evolution of ferritins”. Journal of Inorganic Biochemistry 47 (3–4): sid. 161–174. 1992. doi:10.1016/0162-0134(92)84062-R. PMID 1431878. 
12. ”A novel ferritin subunit involved in shell formation from the pearl oyster (Pinctada fucata)”. Comparative Biochemistry and Physiology. Part B, Biochemistry & Molecular Biology 135 (1): sid. 43–54. May 2003. doi:10.1016/S1096-4959(03)00050-2. PMID 12781972. 
13. ”A human mitochondrial ferritin encoded by an intronless gene”. The Journal of Biological Chemistry 276 (27): sid. 24437–24440. July 2001. doi:10.1074/jbc.C100141200. PMID 11323407. 
14. ”Structure validation by Calpha geometry: phi,psi and Cbeta deviation”. Proteins 50 (3): sid. 437–450. February 2003. doi:10.1002/prot.10286. PMID 12557186. http://www.rcsb.org/pdb/images/1R03_ram_m_500.pdf. ”MolProbity Ramachandran analysis”.  Arkiverad 12 maj 2013 hämtat från the Wayback Machine.
15. ”Ferreting out the secrets of plant ferritin - A review”. Journal of Plant Nutrition 5 (4–7): sid. 369–394. 1982. doi:10.1080/01904168209362966. Bibcode: 1982JPlaN...5..369S. 
16. ”Ferritin and the response to oxidative stress”. The Biochemical Journal 357 (Pt 1): sid. 241–247. July 2001. doi:10.1042/0264-6021:3570241. PMID 11415455. 
17. ”Dynamic expression of ancient and novel molluscan shell genes during ecological transitions”. BMC Evolutionary Biology 7 (1): sid. 160. September 2007. doi:10.1186/1471-2148-7-160. PMID 17845714. Bibcode: 2007BMCEE...7..160J. 
18. ”Shematrin: a family of glycine-rich structural proteins in the shell of the pearl oyster Pinctada fucata”. Comparative Biochemistry and Physiology. Part B, Biochemistry & Molecular Biology 144 (2): sid. 254–262. June 2006. doi:10.1016/j.cbpb.2006.03.004. PMID 16626988. 
19. ”Properties and role of ferritin in the hemolymph of the chiton Clavarizona hirtosa”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 884 (3): sid. 387–394. 1986. doi:10.1016/0304-4165(86)90188-1. 
20. ”Lysosomal proteolysis is the primary degradation pathway for cytosolic ferritin and cytosolic ferritin degradation is necessary for iron exit”. Antioxidants & Redox Signaling 13 (7): sid. 999–1009. October 2010. doi:10.1089/ars.2010.3129. PMID 20406137. 
21. ^ [ ] ”Unity in the biochemistry of the iron-storage proteins ferritin and bacterioferritin”. Chemical Reviews 115 (1): sid. 295–326. January 2015. doi:10.1021/cr5004908. PMID 25418839. 
22. ^ [ ] ”The catalytic center of ferritin regulates iron storage via Fe(II)-Fe(III) displacement”. Nature Chemical Biology 8 (11): sid. 941–948. November 2012. doi:10.1038/nchembio.1071. PMID 23001032. 
23. ”A unified model for ferritin iron loading by the catalytic center: implications for controlling "free iron" during oxidative stress”. ChemBioChem 14 (4): sid. 415–419. March 2013. doi:10.1002/cbic.201200783. PMID 23404831. 
24. ”Ferritin light-chain subunits: key elements for the electron transfer across the protein cage”. Chemical Communications 50 (97): sid. 15358–15361. December 2014. doi:10.1039/c4cc07996e. PMID 25348725. 
25. ”The response of ferritin to LPS and acute phase of Pseudomonas infection”. Journal of Endotoxin Research 11 (5): sid. 267–280. 2005. doi:10.1179/096805105X58698. PMID 16262999. 
26. ”Accumulation and translation of ferritin heavy chain transcripts following anoxia exposure in a marine invertebrate”. The Journal of Experimental Biology 207 (Pt 8): sid. 1353–1360. March 2004. doi:10.1242/jeb.00872. PMID 15010486. 
27. ”Evolution of the acute phase response: iron release by echinoderm (Asterias forbesi) coelomocytes, and cloning of an echinoderm ferritin molecule”. Developmental and Comparative Immunology 26 (1): sid. 11–26. January 2002. doi:10.1016/S0145-305X(01)00051-9. PMID 11687259. 
28. ^ [ ] ”On the origin of the yolk protein ferritin in snails”. Roux's Archives of Developmental Biology 197 (7): sid. 377–382. December 1988. doi:10.1007/BF00398988. PMID 28305744. 
29. ”Silver ion incorporation and nanoparticle formation inside the cavity of Pyrococcus furiosus ferritin: structural and size-distribution analyses”. Journal of the American Chemical Society 132 (10): sid. 3621–3627. March 2010. doi:10.1021/ja910918b. PMID 20170158. 
30. ”Targeting of cancer cells with ferrimagnetic ferritin cage nanoparticles”. Journal of the American Chemical Society 128 (51): sid. 16626–16633. December 2006. doi:10.1021/ja0655690. PMID 17177411. 
31. ”Polymer-mediated synthesis of ferritin-encapsulated inorganic nanoparticles”. Small 3 (9): sid. 1477–1481. September 2007. doi:10.1002/smll.200700199. PMID 17768776. 
32. ”Size-selective olefin hydrogenation by a Pd nanocluster provided in an apo-ferritin cage”. Angewandte Chemie 43 (19): sid. 2527–2530. May 2004. doi:10.1002/anie.200353436. PMID 15127443. 
33. Stanford's Single-Dose Nanoparticle Vaccine for COVID-19. On: SciTechDaily. January 10, 2021. Source: Stanford University
34. ”Ferritin nanoparticle-based SARS-CoV-2 RBD vaccine induces a persistent antibody response and long-term memory in mice”. Cellular & Molecular Immunology 18 (3): sid. 749–751. March 2021. doi:10.1038/s41423-021-00643-6. PMID 33580169. 

Externa länkar

• Wikimedia Commons har media som rör ferritin.