Amos Oz var son till Yehuda Arieh Klausner och Fania Mussman, som flyttade till Brittiska Palestinamandatet från Europa på 1930-talet. Morfadern hade en kvarn i Równe i Polen (nu Rivne i Ukraina), och flyttade med familjen till Haifa 1934. Det tagna hebreiska efternamnet Oz betyder "styrka".
Modern Fania var märkt av traumatiska upplevelser och hade svåra depressionsperioder. Hon begick självmord 1951, då Amos Oz var tolv år. Han började arbeta vid en kibbutz när han var fjorton år gammal, och träffade där sin blivande hustru Nily.
Han innehade Weidenfeldprofessuren i europeisk och jämförande litteratur vid universitetet i Oxford, var medlem i Akademin för det hebreiska språket, och var verksam som litteraturprofessor vid Colorado College i Colorado Springs och Ben-Gurions universitet i Negev i Beersheba. Oz erhöll ett flertal hedersdoktorat samt hederslegionen. 2005 fick han Goethepriset.
Amos Oz skrev romaner och berättelser för barn och vuxna. Flera av hans böcker har översatts till femton språk.
År 2003 publicerade Amos Oz sin självbiografi, En berättelse om kärlek och mörker, som blivit en av de mest sålda böckerna i Israels historia. Det är en skildring genom ett barns ögon av en stat under bildande och av en immigrantfamilj under krig och med flyktingar.
Han var under många år medlem i Arbetarpartiet och stod Shimon Peres nära. Under 1990-talet lämnade Amos Oz Arbetarpartiet för Meretz.
Amos Oz bok Hur man botar en fanatiker har delats ut i 650 000 exemplar till Sveriges gymnasieskolor av Teskedsorden som han var med och startade.