Од 1505. године је био вођа угарских племића који су се борили за повратак краља угарског рода и против било каквог страног утицаја. Од 1511. године је био постављен за ердељског војводу. Главни задатак који му је био поверен на тој дужности био је да угуши сељачку буну под вођством Ђерђа Доже, што је и успео 1514. године. Поразио је побуњенике у бици код Темишвара, а вође побуне је прво мучио па после погубио.
У наредним годинама, док је Угарска била под утицајем и влашћу Јагелонаца користио је слабост владајуће класе и хаос који је владао да би ојачао свој утицај, моћ и богатство. Када је Сулејман Величанствени напао Угарску 1526. године, Јанош Запоља се са својом војском упутио ка Мохачу, да би учествовао у одбрани Угарске. Међутим због непознатих разлога није на време стигао да учествује у Мохачкој бици.
По неким изворима један од разлога закашњења био је однос куће Хабзбурга према Запољи. Био је у сталном сукобу са владајућим племићким сталежом и краљем. Бечки двор је захтевао од Запоље, између осталог, повраћај краљевске имовине, што му наравно није одговарало, а и дворске интриге су биле упућене против њега, тако да се после причало по Венецијанским круговима да је Запоља склопио тајни споразум са Сулејманом Величанственим о саботирању и неучествовању у борби.
После смрти Лајоша II Јагелоа, на заседању у Секешфехервару5. новембра1526. године Јанош Запоља је изабран за краља и крунисан под именом Јанош I (мађ.I. János).
Непуних месец дана касније на другом састанку у Пожуну, друга владајућа струја изабрала је Фердинанда I за краља. Овим је у Угарској настало стање пред грађански рат. Племићи су из користољубља мењали стране од једне ситуације до друге. Настао је хаос који је тотално дестабилисао и изцрпео до тада економски јаку Угарску. Фердинанда су подржавале чешке, немачке и шпанске краљевске куће, тако да Запољи, да би се одржао на власти, није остало избора и он се окренуо истоку и Турцима који су му заузврат дали власт над освојеним делом Угарске. Турци су под одређеним условима Запољу признали за угарског краља.
У том метежу угарско племство је тражило излаз. Дуго су преговарали да би поново ујединили земљу, али без успеха. На крају 1538. године постигнут је напредак, договорен је статус кво и дошло је до међусобног признавања два краља, са тим да после Запољине смрти део краљевства потпадне под власт Јагеловића. Већ следеће године Запоља се оженио са Изабелом Јагело и добио сина, будућега Јована II Жигмунда Запољу(János Zsigmond). Недуго после тога, тачније после две недеље Јован Запоља је умро. После његове смрти наставили су се немири у држави и после турског освајања Будима 1541. године Угарска се распала у три дела Османлијску Угарску, Хабзбуршку Угарску и Ердељ.
