Izučavanje genomskih asocijacija

U genomici, izučavanje genomskih asocijacija (engl. GWA studija, GWAS, u nastavku korišćeni izrazi), poznata i kao studija asocijacije čitavih genoma (engl. WGA ili WGAS), je ispitivanje mnoštva zajedničkih genetičkih varijanti ljudi da bi se utvrdilo da li je neka od varijanti vezana za datu osobinu. GWAS je tipično usredsređena na asocijacije između jednonukleotidnih polimorfizama (engl. Single-nucleotide polymorphism, SNP-ova) i bolesti kod ljudi, ali se može primeniti i na druge organizme i druge genetičke varijante. Studije se zasnivaju na brzom skeniranju markera u DNK molekulu ili čitavom genomu u cilju nalaženja genetičkih varijanti koje su povezane sa nekom složenom bolešću poput astme, dijabetesa, mentalnih bolesti, bolesti srca itd.[1]

Te studije upoređuju DNK participanata (učesnika): ljudi sa bolešću i srodne zdrave ljude (kontrole), ili i dodatno ljude sa različitim fenotipovima za određenu osobinu. Ovakav pristup se naziva i prvo-fenotip zbog toga što su učesnici (ispitanici) klasifikovani prvo na osnovu kliničke manifestacije, što je suprotno od pristupa prvo-genotip. Svaka osoba daje uzorak DNK iz kog se čitaju milioni genetičkih varijanti koristeći SNP čipove. Ako je jedan tip varijante (jedan alel) frekventniji kod ljudi sa bolešću, za SNP se kaže da je „asociran“ (povezan) sa bolešću. Asocirani SNP-ovi obeležavaju region ljudskog genoma koji utiče na rizik pojave bolesti. U kontrastu sa metodama koje specifično testiraju jedan ili nekoliko genetičkih regiona, GWA studije istražuju celokupan genom, te ovaj pristup nije zavistan od prethodnih pretpostavki o relevantnim regionima. GWA studije identifikuju SNP-ove i druge varijante DNK koje su asocirane s bolešću, međutim one nisu dovoljne za određivanje gena uzročnika bolesti, ali se uprkos tome dobijene informacije mogu koristiti za uspešnije otkrivanje, lečenje ili prevenciju bolesti.[1][2][3][4]

Prva GWA studija je bila objavljena 2002. godine i bavila se infarktom miokarda.[5] Dizajn ovog eksperimenta je primenjen i 2005. godine u studiji koja se bavila straživanjem starosne degeneracije makule. Nađena su dva SNP-a koja su imala znatno promenjenu alelsku frekvenciju u poređenju sa kontrolama (zdravim ljudima).[6] Od 2017. godine urađeno je preko 3000 studija genomskih asocijacija tokom kojih je ispitano preko 1800 bolesti i osobina, a pronađeno je na hiljade SNP asocijacija.[7] Nekoliko GWA studija je bilo kritikovano zbog izostavljanja važnih koraka kontrole kvaliteta, iz kog razloga su postale neupotrebljive, međutim moderne publikacije obraćaju pažnju na taj problem.

Pozadina studija

Bilo koja dva posmatrana genoma se mogu razlikovati na mnogo načina, pa tako postoje male varijacije u pojedinačnim nukleotidima (SNP), ali i mnogo veće varijacije poput insercija, delecija ili varijacija u broju kopija. Sve ove varijacije mogu dovesti do razlika u osobinama individua (fenotipa), što može biti rizik od bolesti ili neka fizička osobina poput visine.[8]

Pre izučavanja genomskih asocijacija, primarni metod istraživanja bila je studija genetičkog nasleđivanja u porodici koji se pokazao korisnim za poremećaje na nivou jednog gena.[8][9][10] Međutim, kada su u pitanju česte i složene bolesti, pokazalo se da je teško reprodukovati rezultate ovakvih studija, pa je predložena alternativa u vidu studija genomskih asocijacija za koju se nakon ranih statističkih proračuna smatralo da je bolja od studija nasleđivanja kada je u pitanju otkrivanje slabih genetičkih efekata.[8][10][11] Studija genomskih asocijacija ispituje da li se neka alelska varijanta nalazi češće nego što je očekivano kod osoba sa fenotipom od interesa (npr. neko oboljenje).

Da bi ovakve studije bile moguće i uspešne, bilo je potrebno da se razviju određeni faktori i projekti. Pojava biobanaka, odnosno baza/repozitorijuma ljudskog genetičkog materijala je smanjila troškove i poteškoće u vezi prikupljanja bioloških uzoraka potrebnih za proučavanje.[12] Važan preduslov je bio i razvoj metoda za genotipizaciju svih varijacija u pojedinačnim nukleotidima pomoću genotipskih nizova, kao i međunarodni projekat HapMap kojim je od 2003. godine identifikovana većina uobičajenih SNP-ova koji se koriste u GWA studijama.[13]

Metode

Ilustracija Menhetn grafika koji prikazuje nekoliko snažno povezanih lokusa rizika. Svaka tačka predstavlja SNP, prim čemu X-osa pokazuje genomsku lokaciju a Y-osa nivo asocijacije.[14]

Najčešći pristup studija izučavanja genomskih asocijacija je takozvani slučaj-kontrola pristup u kom se porede dve velike grupe individua - kontrolna grupa i grupa nosilaca neke bolesti, promene osobine itd. Naredni korak je genotipizacija predstavnika obe grupe za većinu poznatih varijacija u pojedinačnim nukleotidima (SNP-ova), a tačan broj zavisi od tehnologije genotipizacije koja se koristi, ali je to okvirno milion i više.[15] Zatim se za svaki od SNP-ova determiniše da li se frekvencija alela značajno menja između dve grupe ispitanika[16] i tada je osnovna jedinica koja determiniše veličinu efekta odnos dva parametra. Ta dva parametra bi u GWAS studijama predstavljala verovatnoću da pojedinci imaju specifični alel i verovatnoća da pojedinici nemaju taj isti alel.

Na primer, možemo uzeti da postoje dva alela obeležena slovima T i C. Broj ispitanika koji imaju alel T je obeležen sa A, a broj ispitanika kontolne grupe koji imaju alel T je obeležen sa B. Broj ispitanika za neki slučaj/osobinu koji imaju alel C je predstavljen X znakom, a kontrolna grupa sa znakom Y. U ovom slučaju bi odnos za alel T bio računat kao AːB podeljeno sa XːY, odnosno matematički prikazano na sledeći načinː (A/B)/(X/Y).

Odnos je veći od 1 kada je frekvencija/učestalost nekog alela u grupi ispitanika značajno veća od učestalosti u kontrolnoj grupi ispitanika, a odnos je manji od 1 u obrnutom slučaju. Ukoliko se odnos značajno razlikuje od vrednosti 1, to pokazuje da je dati SNP povezan sa oboljenjem.[16] p-vrednost za značaj odnosa verovatnoća se računa pomoću χ2 testa (hi-kvadratni test). Pošto se u studiji izučavanja genomskih asocijacija koristi veliki broj varijanti, praksa je da se zahteva da vrednost p bude niža od 5 × 10−8 kako bi se varijanta smatrala značajnom. Nakon izračunavanja odnosa i p-vrednosti za sve SNP-ove pravi se Menhetn plot. Ovaj plot prikazuje negativni logaritam p-vrednosti u funkciji genomske lokacije. Na plotu se SNP-ovi sa najznačajnijom asocijacijom ističu u vidu većeg broja tačaka zbog haploblok strukture.[15]

Naječešća alternativa GWAS studijama je analiza kvantitavnih fenotipskih podataka, a često se koriste i metode alternativne statistike.[16] Izračunavanje se vrši pomoću bioinformatičkih softvera poput SNPTEST i PLINK koji sadrže i podršku za mnoge od alternativnih statistika.[17][18] Ono što je poseban izazov kada su u pitanju analize genomskih asocijacija (naročito statistički izazovno) je činjenica da se ove metode fokusiraju na efekat pojedinačnih SNP-ova, a dešava se da se upravo u osnovi razvoja neke bolesti nalaze kompleksne interakcije između dva ili više SNP-a. Kako bi se dobili što informativniji rezultati, istraživači pokušavaju da rezultate dobijene GWAS metodama povežu sa drugim biološkim podacima poput mreža interakcija protein-protein itd.[19][20]

Ključni korak u većini analiza genomskih asocijacija je imputacija genotipova na male varijacije u pojedinačnim nukleotidima[21] što povećava broj SNP-ova koji mogu da se koriste za metode asocijacije, jačinu studije i olakšava meta-analizu GWAS studija u različitim kohortama.

Kako bi se u studijama izbegli lažno pozitivni rezultati, potrebno je uzeti u obzir i promenljive (varijable) koje mogu dovesti do promene u rezultatima. Na primer, pol i starost bi bili primer takvih promenljivih, a osim njih mnoge genetičke varijante su vezane za istorijske i geografske populacije u kojima su varijante prvi put i nastale.[22] Zbog svega navedenog je bitno da se u obzir uzmu i geografsko i etičko poreklo ispitanika.

Rezultati

Crteži ilustruju sedam izučavanih tipova kose/dlaka na licu tokom studije CANDELA. Linije povezuju ove karakteristike sa genima kandidatima identifikovanim u regionima genoma sa SNP-ovima značajne vrednosti asocijacije.

Ideja je bila da se naprave katalozi svih SNP-ova koji su identifikovani ili se koriste u GWAS studijama, a od 2009. godine je veliki broj SNP-ova (nekoliko hiljada) povezan sa određenim bolestima.[23][24]

Prvo izučavanje genomskih asocijacija je sprovedeno 2005. godine. U istraživanju je poređeno 50 kontrola (ljudi koji su zdravi) sa 96 pacijenata koji su imali starosnu degeneraciju makule (oka).[25] Rezultat istraživanja je identifikacija dva SNP-a koji su smešteni u genu koji kodira komplement faktor H i koji su imali značajno izmenjenu frekvenciju alela kod pacijenata u odnosu na kontrolnu grupu. Prve studije ovakve vrste su dalje podstakle funkcionalna istraživanja ka terapijskoj manipulaciji sistemom komplementa kod bolesti starosne degeneracije makule.[26]

Još jedna jako važna studija je bila studija koju su izvršili članovi grupe Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC, konzorcijum 50 istraživačkih grupa u Ujedinjenom Kraljvstvu koji se bave istraživanjima iz oblasti humane genetike) 2007. godine. Ova studija se bavila proučavanjem sedam bolesti među kojima su dijabetes tipa 1 i 2, reumatoidni artritis, Kronova bolest, hipertenzija i bipolarni poremećaj sa po 2000 uzoraka (obolelih osoba), a ukupno 14.000 pacijenata i 3000 kontrolnih uzoraka.[17] Rezultat ove studije je otkrivanje velikog broja novih gena koji se nalaze u osnovi navedenih bolesti.[17][27]

Nakon prvih značajnijih GWA studija, došlo je do pojave dva trenda.[28] Prvi trend je povećanje broja uzoraka koji se koriste u ispitivanjima. Tako je na primer u 2018. godini broj uzoraka bio preko 1 miliona, poput 1,3 miliona ispitanika u studiji nesanice (insomnije)[29] i 1,1 miliona ispitanika u GWA studijama nivoa obrazovanja.[30] U osnovi ovog trenda se nalazi potreba za pouzdanijim proučavanjem i detektovanjem SNP-ova koji imaju manji odnos verovatnoće i koji imaju nižu frekvenciju alela. Drugi trend je upotreba usko definisanih fenotipova, npr. lipidi u krvi, proinsulin i slični drugi biomarkeri.[31][32]

Glavna tačka debata oko GWA studija jeste to da većina varijacija SNP-a pronađenih tokom GWA studija jesu povezani sa rizikom nekog oboljenja, ali u maloj meri i da imaju malu prediktivnu vrednost (ne mogu se pouzdano koristiti za predikciju bolesti).

Klinička primena

Neki od izazova budućih uspešnih GWA studija je primena rezultata ovih studija u razvoju lekova i puteva dijagnostike bolesti, kao i isticanje bitne uloge genetičkih varijacija u održavanju zdravlja.[33] Nekoliko studija se bavilo upotrebom markera SNP kao sredstva za poboljšanje tačnosti predikcija oboljenja, međutim samo neke od njih su rezultirale povećanjem tačnosti prilikom korišćenja GWA studija i SNP-ova kao markera[34], ali neke studije i do rezultata da njihovo korišćenje dovodi do manjih efekata na predikciju.[35] Problem je mala veličina uočenih efekata koji dovode do lošeg razdvajanja obolelih ispitanika i kontrole, a samim tim i do malog napretka i poboljšanja tačnosti predikcija bolesti.

Jedan od uspeha GWA studija je povezan sa identifikovanjem genetičke varijante koja je povezana sa odgovorom na tretman sa anti-hepatitis C virusom. Glavna otkrića dovela su do razvoja personalizovane medicine koja je omogućila prilagođavanje/određivanje terapije i dijagnoze pacijenata na osnovu genotipa.[36] Tako su GWA studije pokazale da SNP-ovi koji se nalaze u blizini ljudskog gena IL28B koji kodira interferon lambda 3, mogu biti povezani sa razlikama u odgovoru na terapiju i lečenje.

Tokom godina došlo je do povećanog interesovanja za povezanost SNP-ova i ekspresije gena u blizini, takozvane studije ekspresije lokusa kvantitativnih svojstava (engl. eQTL).[37] GWAS studije identifikuju samo rizične SNP-ove, ali ne i rizične gene, a sama specifikacija gena bi bio značajan korak ka personalizovanoj terapiji. Da bi se napravio napredak, velike GWA studije do 2011. godine su uključivale i studije ekspresije lokusa kvantitativnih svojstava.[38][39][40] Značajan lokus koji je otkriven na ovaj način je lokus SORT1 za koji je uz pomoć funkcionalnih analiza otkriveno da ima važnu ulogu kada su u pitanju kardiovaskularne bolesti.[31][41][42]

Primene u poljoprivredi

Faze rasta biljaka i prinos

GWA studije su važan alat sa velikom količinom podataka o fenotipizaciji i genotipizaciji i imaju veliki uticaj u oplemenjivanju biljaka. Na primer, studijom prolećne pšenice otkrivena je snažna korelacija između prinosa zrna i biomase, broja zrna po klasju itd.[43]

Biljni patogeni

Biljni patogeni su velika pretnja po zdravlje i biodiverzitet biljaka, pa je jako korisno otkrivanje određenih varijanti/sorti koje su prirodno otporne na patogen, a u tome veliku ulugu imaju upravo GWAS studije. Potrebno je i predvideti koji aleli su asocirani/povezani sa rezistencijom/otpornošću.[44]

Limiti

GWA studije se takođe suočavaju sa nekoliko problema i ograničenja poput nedostatka dobro definisanih kontrolnih grupa i slučajeva (ispitanika), kontrole stratifikacije populacije, nedovoljne veličine uzorka, itd. Uglavnom su to problemi koji se uspešno mogu rešiti pravilnom kontrolom kvaliteta i podešavanjem studije. Dobar preduslov za dobijanje velikog broja lažno pozitivnih rezultata je upravo masivan broj izvedenih statističkih testova tokom GWA studija.[3] Pored ovakvih rešivih problema, tu su i primeri kada su studije dovele i do pogrešnih rezultata ili zaključaka. Primer za to je visokoprofitna GWA studija koja se bavila proučavanjem osoba sa dugim životnim vekom u cilju pronalaženja SNP-ova koji su povezani sa dugovečnošću.[45] Zbog neslaganja između tipa genotipskog niza u grupi ispitanika i kontrolnoj grupi, nekoliko SNP-ova je bilo lažno povezano sa dugovečnošću.[46] Studija je naknadno povučena[47], ali je kasnije ipak objavljen modifikovani rad.[48]

Realna alternativa GWA studijama danas su studije sekvenciranja genoma nove generacije čija cena opada poslednjih godina.[49]

Vidi još

Reference

  1. ^ а б „Genome-Wide Association Studies Fact Sheet”. Genome.gov (на језику: енглески). Приступљено 2021-07-06. 
  2. ^ Manolio, T. A.; Guttmacher, Alan E.; Manolio, Teri A. (2010). „Genomewide association studies and assessment of the risk of disease”. New England Journal of Medicine. 363 (2): 166—76. PMID 20647212. doi:10.1056/NEJMra0905980. 
  3. ^ а б Pearson TA, Manolio TA (2008). „How to interpret a genome-wide association study”. JAMA. 299 (11): 1335—44. PMID 18349094. doi:10.1001/jama.299.11.1335. 
  4. ^ „Genome-Wide Association Studies”. National Human Genome Research Institute. 
  5. ^ Ozaki, Kouichi; Ohnishi, Yozo; Iida, Aritoshi; Sekine, Akihiko; Yamada, Ryo; Tsunoda, Tatsuhiko; Sato, Hiroshi; Sato, Hideyuki; Hori, Masatsugu; Nakamura, Yusuke; Tanaka, Toshihiro (2002). „Functional SNPS in the lymphotoxin-α gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction”. Nature Genetics. 32 (4): 650—654. PMID 12426569. S2CID 21414260. doi:10.1038/ng1047. .
  6. ^ Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, Henning AK, SanGiovanni JP, Mane SM, Mayne ST, Bracken MB, Ferris FL, Ott J, Barnstable C, Hoh J (2005). „Complement Factor H Polymorphism in Age-Related Macular Degeneration”. Science. 308 (5720): 385—9. Bibcode:2005Sci...308..385K. PMC 1512523 Слободан приступ. PMID 15761122. doi:10.1126/science.1109557. 
  7. ^ "GWAS Catalog: The NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies". European Molecular Biology Laboratory. European Molecular Biology Laboratory. Retrieved 18 April 2017.
  8. ^ а б в Strachan T; Read A (2011). Human Molecular Genetics (4th изд.). Garland Science. стр. 467—495. ISBN 978-0-8153-4149-9. 
  9. ^ "Online Mendelian Inheritance in Man". Archived from the original on 5 December 2011. Retrieved 6 December 2011.
  10. ^ а б Altmüller, Janine; Palmer, Lyle J.; Fischer, Guido; Scherb, Hagen; Wjst, Matthias (2001). „Genomewide Scans of Complex Human Diseases: True Linkage is Hard to Find”. The American Journal of Human Genetics. 69 (5): 936—950. PMC 1274370 Слободан приступ. PMID 11565063. doi:10.1086/324069. .
  11. ^ Risch, Neil; Merikangas, Kathleen (1996). „The Future of Genetic Studies of Complex Human Diseases”. Science. 273 (5281): 1516—1517. Bibcode:1996Sci...273.1516R. PMID 8801636. S2CID 5228523. doi:10.1126/science.273.5281.1516. .
  12. ^ Greely, Henry T. (2007). „The Uneasy Ethical and Legal Underpinnings of Large-Scale Genomic Biobanks”. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 8: 343—364. PMID 17550341. doi:10.1146/annurev.genom.7.080505.115721. 
  13. ^ International HapMap Consortium (2003). „The International HapMap Project”. Nature. 426 (6968): 789—796. PMID 14685227. S2CID 4387110. doi:10.1038/nature02168. hdl:2027.42/62838. .
  14. ^ Ikram MK, Sim X, Xueling S; et al. (2010). McCarthy, Mark I, ур. „Four novel Loci (19q13, 6q24, 12q24, and 5q14) influence the microcirculation in vivo”. PLOS Genet. 6 (10): e1001184. PMC 2965750 Слободан приступ. PMID 21060863. doi:10.1371/journal.pgen.1001184 Слободан приступ. 
  15. ^ а б Bush, William S.; Moore, Jason H. (2012). „Chapter 11: Genome-Wide Association Studies”. PLOS Computational Biology. 8 (12): e1002822. Bibcode:2012PLSCB...8E2822B. PMC 3531285 Слободан приступ. PMID 23300413. doi:10.1371/journal.pcbi.1002822 Слободан приступ. .
  16. ^ а б в Clarke, Geraldine M.; Anderson, Carl A.; Pettersson, Fredrik H.; Cardon, Lon R.; Morris, Andrew P.; Zondervan, Krina T. (2011). „Basic statistical analysis in genetic case-control studies”. Nature Protocols. 6 (2): 121—133. PMC 3154648 Слободан приступ. PMID 21293453. doi:10.1038/nprot.2010.182. .
  17. ^ а б в Burton, Paul R.; et al. (2007). „Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls”. Nature. 447 (7145): 661—678. Bibcode:2007Natur.447..661B. PMC 2719288 Слободан приступ. PMID 17554300. doi:10.1038/nature05911. .
  18. ^ Purcell, Shaun; Neale, Benjamin; Todd-Brown, Kathe; Thomas, Lori; Ferreira, Manuel A.R.; Bender, David; Maller, Julian; Sklar, Pamela; De Bakker, Paul I.W.; Daly, Mark J.; Sham, Pak C. (2007). „PLINK: A Tool Set for Whole-Genome Association and Population-Based Linkage Analyses”. The American Journal of Human Genetics. 81 (3): 559—575. PMC 1950838 Слободан приступ. PMID 17701901. doi:10.1086/519795. .
  19. ^ Ayati, Marzieh; Erten, Sinan; Chance, Mark R.; Koyutürk, Mehmet (2015). „MOBAS: Identification of disease-associated protein subnetworks using modularity-based scoring”. EURASIP Journal on Bioinformatics and Systems Biology. 2015: 7. PMC 5270451 Слободан приступ. PMID 28194175. doi:10.1186/s13637-015-0025-6 Слободан приступ. .
  20. ^ Ayati, Marzieh; Koyutürk, Mehmet (2015). „Assessing the collective disease association of multiple genomic loci”. Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics. стр. 376—385. ISBN 978-1-4503-3853-0. S2CID 5942777. doi:10.1145/2808719.2808758. .
  21. ^ Marchini, Jonathan; Howie, Bryan (2010). „Genotype imputation for genome-wide association studies”. Nature Reviews Genetics. 11 (7): 499—511. PMID 20517342. S2CID 1465707. doi:10.1038/nrg2796. .
  22. ^ Novembre, John; Johnson, Toby; Bryc, Katarzyna; Kutalik, Zoltán; Boyko, Adam R.; Auton, Adam; Indap, Amit; King, Karen S.; Bergmann, Sven; Nelson, Matthew R.; Stephens, Matthew; Bustamante, Carlos D. (2008). „Genes mirror geography within Europe”. Nature. 456 (7218): 98—101. Bibcode:2008Natur.456...98N. PMC 2735096 Слободан приступ. PMID 18758442. doi:10.1038/nature07331. .
  23. ^ Hindorff, Lucia A.; Sethupathy, Praveen; Junkins, Heather A.; Ramos, Erin M.; Mehta, Jayashri P.; Collins, Francis S.; Manolio, Teri A. (2009). „Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 106 (23): 9362—9367. Bibcode:2009PNAS..106.9362H. PMC 2687147 Слободан приступ. PMID 19474294. doi:10.1073/pnas.0903103106 Слободан приступ. .
  24. ^ Johnson, Andrew D.; O'Donnell, Christopher J. (2009). „An Open Access Database of Genome-wide Association Results”. BMC Medical Genetics. 10: 6. PMC 2639349 Слободан приступ. PMID 19161620. doi:10.1186/1471-2350-10-6 Слободан приступ. .
  25. ^ Haines, Jonathan L.; Hauser, Michael A.; Schmidt, Silke; Scott, William K.; Olson, Lana M.; Gallins, Paul; Spencer, Kylee L.; Kwan, Shu Ying; Noureddine, Maher; Gilbert, John R.; Schnetz-Boutaud, Nathalie; Agarwal, Anita; Postel, Eric A.; Pericak-Vance, Margaret A. (2005). „Complement Factor H Variant Increases the Risk of Age-Related Macular Degeneration”. Science. 308 (5720): 419—421. Bibcode:2005Sci...308..419H. PMID 15761120. S2CID 32716116. doi:10.1126/science.1110359. .
  26. ^ Fridkis-Hareli, Masha; Storek, Michael; Mazsaroff, Istvan; Risitano, Antonio M.; Lundberg, Ante S.; Horvath, Christopher J.; Holers, V. Michael (2011). „Design and development of TT30, a novel C3d-targeted C3/C5 convertase inhibitor for treatment of human complement alternative pathway–mediated diseases”. Blood. 118 (17): 4705—4713. PMC 3208285 Слободан приступ. PMID 21860027. doi:10.1182/blood-2011-06-359646. .
  27. ^ "Largest ever study of genetics of common diseases published today" (Press release). Wellcome Trust Case Control Consortium. 6 June 2007. Retrieved 19 June 2008.
  28. ^ Ioannidis, John P. A.; Thomas, Gilles; Daly, Mark J. (2009). „Validating, augmenting and refining genome-wide association signals”. Nature Reviews Genetics. 10 (5): 318—329. PMC 7877552 Слободан приступ. PMID 19373277. S2CID 6463743. doi:10.1038/nrg2544. .
  29. ^ Jansen, Philip R.; Watanabe, Kyoko; Stringer, Sven; Skene, Nathan; Bryois, Julien; Hammerschlag, Anke R.; De Leeuw, Christiaan A.; Benjamins, Jeroen; Muñoz-Manchado, Ana B.; Nagel, Mats; Savage, Jeanne E.; Tiemeier, Henning; White, Tonya; Tung, Joyce Y.; Hinds, David A.; Vacic, Vladimir; Sullivan, Patrick F.; Van Der Sluis, Sophie; Polderman, Tinca J.C.; Smit, August B.; Hjerling-Leffler, Jens; Van Someren, Eus J.W.; Posthuma, Danielle (2018). „Genome-wide Analysis of Insomnia (N=1,331,010) Identifies Novel Loci and Functional Pathways”. S2CID 90607962. doi:10.1101/214973. .
  30. ^ Lee, James J.; et al. (2018). „Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals”. Nature Genetics. 50 (8): 1112—1121. PMC 6393768 Слободан приступ. PMID 30038396. doi:10.1038/s41588-018-0147-3. .
  31. ^ а б Kathiresan, Sekar; et al. (2009). „Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia”. Nature Genetics. 41 (1): 56—65. PMC 2881676 Слободан приступ. PMID 19060906. doi:10.1038/ng.291. .
  32. ^ Strawbridge, Rona J.; et al. (2011). „Genome-Wide Association Identifies Nine Common Variants Associated with Fasting Proinsulin Levels and Provides New Insights into the Pathophysiology of Type 2 Diabetes”. Diabetes. 60 (10): 2624—2634. PMC 3178302 Слободан приступ. PMID 21873549. doi:10.2337/db11-0415. .
  33. ^ Iadonato, Shawn P.; Katze, Michael G. (2009). „Hepatitis C virus gets personal”. Nature. 461 (7262): 357—358. PMID 19759611. S2CID 7602652. doi:10.1038/461357a. .
  34. ^ Muehlschlegel, Jochen D.; Liu, Kuang-Yu; Perry, Tjörvi E.; Fox, Amanda A.; Collard, Charles D.; Shernan, Stanton K.; Body, Simon C.; CABG Genomics Investigators (2010). „Chromosome 9p21 Variant Predicts Mortality After Coronary Artery Bypass Graft Surgery”. Circulation. 122 (11_suppl_1): S60—5. PMC 2943860 Слободан приступ. PMID 20837927. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233. .
  35. ^ Paynter, Nina P.; Chasman, D. I.; Paré, G.; Buring, J. E.; Cook, N. R.; Miletich, J. P.; Ridker, P. M. (2010). „Association Between a Literature-Based Genetic Risk Score and Cardiovascular Events in Women”. JAMA. 303 (7): 631—637. PMC 2845522 Слободан приступ. PMID 20159871. doi:10.1001/jama.2010.119. .
  36. ^ Lu, Y.-F.; Goldstein, D. B.; Angrist, M.; Cavalleri, G. (2014). „Personalized Medicine and Human Genetic Diversity”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 4 (9): a008581. PMC 4143101 Слободан приступ. PMID 25059740. doi:10.1101/cshperspect.a008581. .
  37. ^ Folkersen, Lasse; Hooft, Ferdinand van't; Chernogubova, Ekaterina; Agardh, Hanna E.; Hansson, Göran K.; Hedin, Ulf; Liska, Jan; Syvänen, Ann-Christine; Paulsson-Berne, Gabrielle; Franco-Cereceda, Anders; Hamsten, Anders; Gabrielsen, Anders; Eriksson, Per; BiKE and ASAP study groups (2010). „Association of Genetic Risk Variants with Expression of Proximal Genes Identifies Novel Susceptibility Genes for Cardiovascular Disease”. Circulation: Cardiovascular Genetics. 3 (4): 365—373. PMID 20562444. S2CID 23767844. doi:10.1161/CIRCGENETICS.110.948935. .
  38. ^ Bown, Matthew J.; et al. (2011). „Abdominal Aortic Aneurysm is Associated with a Variant in Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1”. The American Journal of Human Genetics. 89 (5): 619—627. PMC 3213391 Слободан приступ. PMID 22055160. doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.002. .
  39. ^ Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium (2011). „A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease”. Nature Genetics. 43 (4): 339—344. PMID 21378988. S2CID 39712343. doi:10.1038/ng.782. 
  40. ^ Johnson, Toby; et al. (2011). „Blood Pressure Loci Identified with a Gene-Centric Array”. The American Journal of Human Genetics. 89 (6): 688—700. PMC 3234370 Слободан приступ. PMID 22100073. doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.013. .
  41. ^ Dubé, Joseph B.; Johansen, Christopher T.; Hegele, Robert A. (2011). „Sortilin: An unusual suspect in cholesterol metabolism”. BioEssays. 33 (6): 430—437. PMID 21462369. doi:10.1002/bies.201100003. 
  42. ^ Bauer, Robert C.; Stylianou, Ioannis M.; Rader, Daniel J. (2011). „Functional validation of new pathways in lipoprotein metabolism identified by human genetics”. Current Opinion in Lipidology. 22 (2): 123—128. PMID 21311327. S2CID 24020035. doi:10.1097/MOL.0b013e32834469b3. 
  43. ^ Turuspekov, Yerlan; Baibulatova, Aida; Yermekbayev, Kanat; Tokhetova, Laura; Chudinov, Vladimir; Sereda, Grigoriy; Ganal, Martin; Griffiths, Simon; Abugalieva, Saule (2017). „GWAS for plant growth stages and yield components in spring wheat (Triticum aestivum L.) harvested in three regions of Kazakhstan”. BMC Plant Biology. 17 (Suppl 1): 190. PMC 5688510 Слободан приступ. PMID 29143598. doi:10.1186/s12870-017-1131-2 Слободан приступ. .
  44. ^ Bartoli, Claudia; Roux, Fabrice (2017). „Genome-Wide Association Studies in Plant Pathosystems: Toward an Ecological Genomics Approach”. Frontiers in Plant Science. 8: 763. PMC 5441063 Слободан приступ. PMID 28588588. doi:10.3389/fpls.2017.00763 Слободан приступ. .
  45. ^ Sebastiani, Paola; Solovieff, Nadia; Puca, Annibale; Hartley, Stephen W.; Melista, Efthymia; Andersen, Stacy; Dworkis, Daniel A.; Wilk, Jemma B.; Myers, Richard H.; Steinberg, Martin H.; Montano, Monty; Baldwin, Clinton T.; Perls, Thomas T. (2010). „Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans”. Science. 329 (5987). PMID 20595579. doi:10.1126/science.1190532. 
  46. ^ MacArthur D (8 July 2010). "Serious flaws revealed in "longevity genes" study". Wired. Retrieved 7 December 2011.
  47. ^ Sebastiani, Paola; Solovieff, Nadia; Puca, Annibale; Hartley, Stephen W.; Melista, Efthymia; Andersen, Stacy; Dworkis, Daniel A.; Wilk, Jemma B.; Myers, Richard H.; Steinberg, Martin H.; Montano, Monty; Baldwin, Clinton T.; Perls, Thomas T. (2011). „Retraction”. Science. 333 (6041): 404. PMID 21778381. doi:10.1126/science.333.6041.404-a. 
  48. ^ Sebastiani, Paola; Solovieff, Nadia; Dewan, Andrew T.; Walsh, Kyle M.; Puca, Annibale; Hartley, Stephen W.; Melista, Efthymia; Andersen, Stacy; Dworkis, Daniel A.; Wilk, Jemma B.; Myers, Richard H.; Steinberg, Martin H.; Montano, Monty; Baldwin, Clinton T.; Hoh, Josephine; Perls, Thomas T. (2012). „Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans”. PLOS ONE. 7 (1): e29848. Bibcode:2012PLoSO...729848S. PMC 3261167 Слободан приступ. PMID 22279548. doi:10.1371/journal.pone.0029848 Слободан приступ. .
  49. ^ Visscher, P. M.; Goddard, M. E.; Derks, E. M.; Wray, N. R. (2012). „Evidence-based psychiatric genetics, AKA the false dichotomy between common and rare variant hypotheses”. Molecular Psychiatry. 17 (5): 474—485. PMID 21670730. S2CID 6556062. doi:10.1038/mp.2011.65. .

Spoljašnje veze

Izučavanje genomskih asocijacija на Викимедијиној остави.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!