Отац и баба по мајци су Јевреји, који су у Израел имигрирали из Аустрије и Русије, а родитељи њеног оца су у Израел дошли из Румуније, односно Пољске. Ови први страдали су у Аушвицу, а Наталина бака по мајци радила је као шпијун Уједињеног Краљевства у Другом светском рату. Наталини родитељи упознали су се на универзитету у Охају, у САД, венчали се, отишли у Израел, да би се са трогодишњом Натали вратили у САД.
Као девојчица, Портманова је проводила школске распусте похађајући позоришне кампове где је развила љубав према глуми. Након искуства у мјузиклу, са 12 године је добила улогу у филму Леон (објављен у САД као Професионалац), као партнерка Жану Реноу. Иако, како каже, њени родитељи нису религиозни, похађала је јеврејску основну школу. Средином деведесетих, имала је неколико мањих улога у филмовима: Врелина, Сви кажу волим те и Марс напада!, као и већу улогу у филму Лепе девојке. Посветила се образовању науштрб филмске каријере па је завршила психологију на Харварду. Потом је дипломирала и на једном од највећих универзитета у Израелу - Јеврејском универзитету. Касније се као гост-предавач појавила и на Универзитету Колумбија где је држала предавање о тероризму.
У позоришној представи Галеб, по драми А. П. Чехова, наступа уз таква глумачка имена као што су (Мерил Стрип и Филип Симор Хофман), а значајна је и њена интерпретација јеврејске девојчице Ане Франк у представи Дневник Ане Франк. Касних деведесетих је изабрана за улогу Падме Амидале у новој трилогији Звезданих ратова.
Њена популарност нагло почиње расти после 2000. године. Најпре је добила мању улогу у филму Хладна планина поред Никол Кидман и Џуда Лоа. Следећи филмом, Блискост, привлачи пажњу и публике и критике, иако је у филму наступала поред таквих величина као што су Џулија Робертс, Џуд Ло и Клајв Овен). Похвале и награде за улогу су стизале са свих страна, а најзначајније међу њима су Златни Глобус и номинација за Оскар.
Исте године, реализује се један од њених најпознатијих филмова - В за Вендету.
У улози је девојке коју подземље спасава тајне полицијске службе. За овај филм је свакодневно са професором енглеског вежбала британски акценат, а била је принуђена и да обрије главу.
Године 2012. се удаје за француског кореографа и плесача Бенџамина Милпјеа са којим има двоје деце, сина и ћерку. Пар је почео да се забавља 2009. године након што су се упознали на снимању филма Црни лабуд, венчали су се у Калифорнији 4. августа 2012. године. Неко време су живели у Француској након што је њен супруг постао директор, а она је изразила жељу да постане француски држављанин. Од 2013. године живи у Лос Анђелесу. 2017. године купила је вилу у Монтеситу коју је продала за осам милиона долара 2021. године. 2006. године је изјавила да би волела своју децу да одгаја као Јевреје, али да првенствено има уз себе партнера који је добра особа. У јануару 2014. године, њен супруг је изјавио је да је у процесу конвертовања у јудаизам.
Занимљивости
Говори хебрејски, енглески, француски, немачки, јапански и арапски језик.
Од детињства је вегетаријанка, а од 2009. је веганка и активисткиња за заштиту животиња.
Не носи крзно, перје или кожу.
Путовала је у Еквадор, Гватемалу и Уганду као амбасадорка наде, с циљем да помогне женама из руралних крајева да створе свој мали бизнис и да зарађују на стварима које су саме направиле.
