Никополидис је каријеру започео у локалном клубу Анагениси из Арте, одакле је у лето 1989. прешао у Панатинаикос. Дебитовао је у сезони 1990/91. у дербију против великог ривала Олимпијакоса, а први голман је постао тек у сезони 1997/98. Са клубом је сезоне 2001/02. стигао до четвртфинала Лиге шампиона, и био је један од кључних играча. У сезони 2003/04. пропадају преговори о потписивању новог уговора, тако да је Никополидис постао резервни голман.
Никополидис је заузео 55. место на списку најбољих голмана у периоду 1987—2011., који је објавила Међународна федерација за фудбалску историју и статистику (IFFHS).[1]
Репрезентативна каријера
Никополидис је за сениорску репрезентацију Грчке дебитовао 18. августа1999. против Ел Салвадора. Био је први голман репрезентације на Европском првенству 2004., и један од најбољих играча у репрезентацији која је сензационално освојила злато. У елиминационој фази такмичења није примио гол у све три утакмице. Био је проглашен за најбољег голмана првенства, а такође је био међу најбољих 11 играча на првенству.
Из репрезентације се повукао 15. јуна2008. после 90 одиграних мечева.