Henry shërbeu si Guvernatori i parë post-kolonial i shtetit të Virginias nga viti 1776 deri në 1779, e gjithashtu si Guvernatori i gjashtë i saj prej vitit 1784-1786.[2] Ai njihet gjerësisht për shprehjen dhe fjalimin e tij "Give me Liberty, or give me death" (Më jepni liri, ose më jepni vdekje) të mbajtur në vitin 1775 gjatë Revolucionit Amerikan në kishën St. John's Church.
Pas Revolucionit Amerikan Henry ishte një nga liderët e anti-federalistëve në shtetin e Virginias. Ai kundërshtoi Kushtetutën e Shteteve të Bashkuara, me arsyetimin se ajo rrezikonte të drejtat e shteteve sikundër edhe liritë e individëve; Henry ndihmoi në implementimin e Bill of Rights (Kartës së të Drejtave), që theksonte kufizimet e qeverisë federale duke plotësuar disa nga kërkesat e anti-federalistëve.[3] Megjithatë, më vonë, në çështje të caktuara, ai doli në mbështetje të Presidentit John Adams dhe federalistëve.[4]
Henry kishte nën zotërimin e vet territore mjaft të gjera. Që prej vitit 1779, së bashku me të afërm të vet, Henry zotëronte 40 km2 plantacion, të njohur me emrin Leatherwood.
Në vitin 1794 ai dhe gruaja e tij, u tërhoqën në Plantacionin Red Hill me një sipërfaqe prej 2.1 km2, dhe që funksiononte edhe si plantacion duhani.
