Nusinersen

Nusinersen

Klinični podatki
Blagovne znamke	Spinraza
Sinonimi	IONIS-SMNRx, ISIS-SMNRx
AHFS/Drugs.com	Multum Consumer Information
Licenčni podatki	EU EMA: by INN
Način uporabe	intratekalno
Oznaka ATC	M09AX07 (WHO)
Pravni status
Pravni status	ZDA: ℞-only
Farmakokinetični podatki
Presnova	z eksonukleazo (3’- and 5’) posredovana hidroliza
Razpolovni čas	135–177 dni (v možg.-hrbt. tekočini), 63–87 dni (v plazmi)
Identifikatorji
IUPAC ime vse-P-ambo-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tiogvanilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tiogvanilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)gvanozin[1]
Številka CAS	1258984-36-9
PubChem CID	124037382
DrugBank	DB13161
ChemSpider	34983394
UNII	5Z9SP3X666
KEGG	D10881
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C234H323N61Na17O128P17S17[2]
Mol. masa	7501 Da[2]
SMILES Cc1cn(c(=O)[nH]c1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)OP(=S)(O)OC[C@@H]3[C@H]([C@H]([C@@H](O3)n4cc(c(nc4=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]5[C@H]([C@H]([C@@H](O5)n6cnc7c6ncnc7N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]8[C@H]([C@H]([C@@H](O8)n9cc(c(nc9=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)O)OCCOC

Nusinersen,^[1] pod zaščitenim tržnim imenom Spinraza,^[3] je zdravilo za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA),^[4] redke dedne živčno-mišične bolezni. Ameriški Urad za prehrano in zdravila je zdravilo odobril decembra 2016,^[5] Evropska agencija za zdravila pa maja 2017.^[6] Nusinersen je tako postal prvo zdravilo za zdravljenje te bolezni,^[5] dotlej so bolezen zdravili le podporno.^[7] Ima status zdravila sirote.^[8]

Prvega otroka s SMA so v Sloveniji na Pediatrični kliniki v Ljubljani zdravili že marca 2017.^[7]

Medicinska uporaba

Nusinersen je indiciran za zdravljenje spinalne mišične atrofije. Zdravljenje z zdravilom Spinraza je treba uvesti čim prej po postavitvi diagnoze.^[6]

Učinkovitost

Učinkovitost nusinersena so ugotavljali v dveh kliničnih raziskavah tretje faze, ENDEAR, v katero so zajeli 121 dojenčkov s SMA, in CHERISH, v katero so zajeli 126 otrok, pri katerih so se simptomi bolezni pojavili po šestem mesecu starost. Bolniki so prejemali ali zdravilo ali placebo. V raziskavi ENDEAR so dosegli klinično izboljšanje motoričnih funkcij pri 51 % prejemnikov nusinersena, medtem ko v skupini s placebom ni prišlo do izboljšanja pri nobenem bolniku. V raziskavi CHERISH so po 15 mesecih zdravljenja zabeležili napredek v motoričnih funkcijah pri bolnikih, ki so prejemali nusinersen, medtem ko je motorična funkcija v skupini, ki je prejemala placebo, upadla.^[9]

Neželeni učinki

Po dajanju subkutano ali intravensko apliciranih protismiselnih oligonukleotidov so v nekaterih primerih, vendar ne pri zdravilu nusinersen, opazili trombocitopenijo (znižano koncentracijo krvnih ploščic) in abnormalnosti strjevanja krvi, vključno z akutno hudo trombocitopenijo. Če je klinično indicirano, je pred dajanjem zdravila priporočljivo laboratorijsko testiranje trombocitov in strjevanja krvi.^[6]

Leta 2018 so poročali o več primerih komunikantnega hidroencefalusa (oblika vodenoglavosti) pri zdravljenih otrocih in odraslih. Ni znano, ali obstaja povezava z zdravilom.^[10]

Farmakologija

SMA je progresivna živčno-mišična bolezen, ki nastane zaradi mutacij na kromosomu 5q na genu SMN1. Drug gen SMN2, ki je lociran blizu SMN1, je odgovoren za majhno količino nastanka beljakovine SMN (beljakovina preživetja motoričnega nevrona). Nusinersen je protismiselni oligonukleotid, ki zvečuje delež vključitve eksona 7 v kopije informacijske ribonukleinske kisline (mRNA) za beljakovino preživetja motoričnega nevrona 2 (SMN2), tako da se veže na mesto utišanja izrezovanja intronov (ISS-N1), ki je v intronu 7 predinformacijske ribonukleinske kisline (pre-mRNA) SMN2. Protismiselni oligonukleotid z vezavo izpodrine faktorje za izrezovanje, ki običajno zavirajo izrezovanje. Izpodrinjanje teh faktorjev povzroči ohranitev eksona 7 v mRNA SMN2, zato se izdelana mRNA SMN2 lahko prevede v funkcionalno beljakovino SMN s polno dolžino.^[6] Nusinersen tako povzroči, da je v osrednjem živčevju na razpolago več beljakovine SMN.^[11]

Zdravilo se porazdeli po osrednjem živčevju ter doseže terapevtske koncentracije v tarčnih tkivih hrbtenjače. Porazdeljuje se tudi v obkrajnih tkivih.^[6] Razpolovna doba nusinersena je 135 do 177 dni v možgansko-hrbtenjačni tekočini in 63 do 87 dni v krvni plazmi. Presnavlja se počasi, pretežno s hidrolizo, ki jo posreduje eksonukleaza (3’- in 5’-).^[6]

Kemijske lastnosti

Nusinersen je protismiselni oligonukleotid, v katerem so 2’-hidroksi skupine na ribofuranozilnih obročih nadomeščene z 2’-O-2-metoksietilnimi skupinami, fosfatne skupine na po nadomeščene s fosforotionatnimi.^[6][11][12]

Sklici

1. »International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 74« (PDF). World Health Organization. str. 413–414. Pridobljeno 13. marca 2017.
2. »Nusinersen US Label« (PDF). FDA. december 2016. Posodobljeni podatki so na strani: FDA index page for NDA 209531
3. »Nusinersen«. AdisInsight. Pridobljeno 1. januarja 2017.
4. Ottesen, Eric W. (1. januar 2017). »ISS-N1 makes the first FDA-approved drug for spinal muscular atrophy«. Translational Neuroscience (v angleščini). 8 (1): 1–6. doi:10.1515/tnsci-2017-0001. ISSN 2081-6936. PMC 5382937. PMID 28400976.
5. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-spinal-muscular-atrophy, vpogled: 9. 10. 2019.
6. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spinraza-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Spinraza, vpogled: 9. 10. 2019.
7. https://www.kclj.si/dokumenti/spm_Na_Pediatricni_kliniki_priceli_z_zdravljenjem_otroka_s_SMA_tip_I_07032017.pdf, vpogled: 9. 10. 2019
8. »Nusinersen«. UK Specialist Pharmacy Service. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 13. aprila 2019. Pridobljeno 31. decembra 2016.
9. Bratkovič T. Modulacija povezovanja eksonov s protismiselnimi oligonukleotidi kot terapevtska strategija. Farm vestn 2019; 70: 57–68.
10. »New warning of nusinersen-related communicating hydrocephalus«. Reactions Weekly (v angleščini). 1714 (1): 3. 1. avgust 2018. doi:10.1007/s40278-018-50183-2. ISSN 1179-2051.
11. Zanetta, C; Nizzardo, M; Simone, C; Monguzzi, E; Bresolin, N; Comi, GP; Corti, S (1. januar 2014). »Molecular Therapeutic Strategies for Spinal Muscular Atrophies: Current and Future Clinical Trials«. Clinical Therapeutics. 36 (1): 128–140. doi:10.1016/j.clinthera.2013.11.006. PMID 24360800.
12. Peng Wen Pao; Keng Boon Wee; Woon Chee Yee; Zacharias Aloysius DwiPramono (april 2014). »Dual Masking of Specific Negative Splicing Regulatory Elements Resulted in Maximal Exon 7 Inclusion of SMN2 Gene« (PDF). Molecular Therapy. 22 (4): 854–861. Zaporedje za nusinersen (UCACUUUCAUAAUGCUGG) je navedeno pod N1-Hua v Tabeli I.