Himerni antigenski receptor

Himerni antigenski receptorji (CAR, angl. Chimeric Antigen Receptors) so receptorske beljakovine, sintezno načrtovane tako, da dajo limfocitu T (ali drugi imunski celici)[1], v katerega jih vnesejo, možnost vezave na specifične beljakovine (na primer na širok spekter tumorsko specifičnih antigenov, ki jih izražajo rakavo spremenjene celice na svoji površini)[2]. Receptorji so himerni, ker vsebujejo hkrati antigen vežočo kot limfocit T aktivirajočo funkcijo.

Prvo zdravilo na osnovi CAR-T je tisagenlecleucel, ki je avgusta 2017 prejelo odobritev s strani Ameriškega urada za prehrano in zdravila za zdravljenje akutne limfoblastne levkemije.[3] Oktobra 2017 je FDA odobril še drugo zdravilo, aksicabtagen ciloleucel, in sicer za zdravljenje difuznega velikoceličnega limfoma B.[4][5] Obe zdravili sta bili odobreni v Evropski uniji s strani Evropske agencije za zdravila in medicinske pripomočke avgusta 2018.[6][7]

Gre za nov pristop zdravljenja hematoloških rakov. Imunoterapija s celicami CAR-T preusmeri bolnikove imunske celice proti tumorskemu antigenu. V nasprotju s T-celičnimi receptorji (TCR) CAR-T prepoznajo specifični antigen neodvisno od poglavitnega kompleksa tkivne skladnosti (MHC).[2][1] Veliko rakavih celic namreč ne izraža MHC, s čimer se izognejo prepoznavi in uničenju s strani imunskega sistema.[2] Glavna omejitev zdravljenja limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi receptorji (CAR-T) je, da je visoko individualizirana, saj je treba izdelati zdravilo za vsakega bolnika posebej iz njegovih lastnih celic.[2] Čeprav obe obliki zdravljenja (tisagenlecleucel in aksicabtagen ciloleucel, pri večjem deležu pacientov vodita v popolno remisijo bolezni, ostaja problem toksičnost spremenjenih celic T in pojav neželenih učinkov zdravljenja, kot sta nevrološka toksičnost in sindrom sproščanja citokinov.[8]

Zgodovina

Začetki razvoja himernih antigenskih receptorjev segajo v osemdeseta leta prejšnjega stoletja. Klinično uporabnost je tehnologija dosegla pred približno desetimi leti, ko je znanje o sintetski biologiji, genski terapiji, imunologiji in imunoterapiji doseglo ustrezno raven.[1]

Leta 2017 sta prvi zdravili na osnovi CAR-T prejeli dovoljenje za promet, in sicer je avgusta 2017 FDA odobril tisagenlecleucel za zdravljenje neodzivne ali večkrat relapsirane akutne limfoblastne levkemije (ALL), [3] oktobra 2017 pa še aksicabtagen ciloleucel za zdravljenje neodzivnega ali večkrat relapsiranega difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL).[4][5] Obe zdravili sta bili odobreni v Evropski uniji s strani Evropske agencije za zdravila in medicinske pripomočke avgusta 2018 (tisagenlecleucel za ALL in DLBCL in aksicabtagen ciloleucel za DLBCL).[6][7]

Obe omenjeni zdravili usmerjeni proti antigenu CD19, ki ga na svoji površini odražajo številne rakave celice B-celičnih krvnih rakov.[9]

Zdravljenje raka

Zgornja shema prikazuje postopek zdravljenja s trimernim T-celičnim antigenskim receptorjem (CAR). To je imunoterapevtski postopek, ki se pri zdravljenju raka vse bolj uvejavlja. Končni rezultat mora biti proizvodnja opremljenih celic T, ki lahko prepoznajo in se spopadejo z okuženimi celicami raka v telesu.
1. Iz bolnikove krvi se odstranijo celice T (predstavljajo jih predmeti, označeni s 't').
2. V laboratorijskem okolju se nato geni, ki kodirajo specifične antigenske receptorje, vključijo v celice T.
3. Proizvodnja receptorjev CAR (označenih s 'c') na površini celic.
4. Modificirane celice T se nato nadalje odvzamejo in vzgajajo v laboratoriju.
5. Po določenem obdobju se vzgojene celice T infundirajo nazaj v bolnika.

Celice T so genetsko spremenjene tako, da izražajo himerrne antigenske receptorje, ki so specifično usmerjeni proti antigenom na tumorskih celicah bolnika, nato pa se infundirajo v bolnika, v katerem napadejo in uničijo rakave celice.[10] Adoptivni prenos celic T, ki izražajo CAR, je obetavno protitumorsko zdravljenje, saj se lahko CAR-modificirane celice T modificirajo tako, da so usmerjene proti praktično kateremu koli antigenu, povezanem s tumorjem.

Začetne raziskave celic CAR-T so se osredotočale na krvne rake. Prvo odobreno zdravljenje je uporabljalo CAR, ki so bili usmerjeni proti antigenu CD19, prisotnem pri B-celičnih rakih, kot sta akutna limfoblastna levkemija (ALL) in difuzni velikocelični limfom B (DLBCL).[11] [12] Potekajo tudi poskusi za modifikacijo CAR, ki so usmerjeni proti številnim drugim vrstam celic krvnega raka, vključno s CD30 pri refraktarnem Hodgkinovem limfomu; CD33, CD123 in FLT3 pri akutni mieloični levkemiji (AML); in BCMA pri multiplem mielomu.[13]

Solidni tumorji so težja tarča.[14] Identifikacija dobrih antigenov je zahtevna: Tovrstni geni se morajo izdatno izražati na večini rakavih celic, na normalnih tkivih pa morajo biti v glavnem odsotni.[15] Celice CAR-T se prav tako ne prenašajo učinkovito v središče solidnih tumorskih mas, sovražno tumorsko mikrookolje pa suprimira T-celično aktivnost.[13]

Klinična preskušanja in odobritev FDA

Prve tri terapije CAR-T, ki jih je odobrila FDA, so bile usmerjene proti antigenu CD19, ki ga izražajo številne vreste B-celičnega raka.[9] Tisagenlecleucel (Kymriah/Novartis) je odobren za zdravljenje recidivne/refraktarne B-celične prekurzorske akutne limfoblastne levkemije (ALL), aksikabtagen ciloleucel (Yescarta/Kite Pharma) in lizokabtagen maraleucel (Breyanzi/Bristol Myers Squibb) pa sta odobrena za zdravljenje recidivnega/refraktarnega difuznega velikoceličnega B-limfoma (DLBCL).[9][16]

Marca 2019 je v svetu potekalo približno 364 kliničnih preskušanj, v katerih so raziskovali celice CAR-T.[17] Večina teh preskušanj je bila usmerjena proti krvnemu raku: terapije CAR-T predstavljajo več kot pol vseh preskušanj na področju hematoloških rakov.[17] CD19 je še naprej najbolj priljubljena antigenska tarča,[18] za njo pa BCMA (pogosto jo izraža diseminirani plazmacitom).[17][19] In 2016, studies began to explore the viability of other antigens, such as CD20.[20] Na področju solidnih tumorjev je preskušanj terapije CAR-T manj, pri čemer približno polovica vseh preskušanj celične terapije zajema druge platforme, npr. celice NK.[17]

Čeprav začetne stopnje klinične remisije po terapiji s celicami CAR-T pri vseh bolnikih dosegajo 90 %,[21] so stopnje dolgoročnega preživetja precej nižje. Vzrok je običajno pojav levkemičnih celic, ki ne izražajo CD19 in se tako izognejo prepoznavi s celicami CD-19 CAR-T, kra imenujemo antigenski pobeg.[13] Predklinična preskušanja razvoja celic CAR-T, usmerjenih proti CD19 in CD22 ali CD19 in CD20, so se izkazala za obetavna in potekajo preskušanja z bispecifičnim usmerjanjem, da bi se izognili zmanjšanju izražanja antigena CD19.[13]

Varnost

Z vnosom celic CAR-T v telo so povezani resni neželeni učinki, vključno s sindromom sproščanja citokinov in nevrološko toksičnostjo.[22] Ker je to zdravljenje razmeroma novo, je podatkov o dolgoročnih učinkih zdravljenja s celicami CAR-T le malo. Še vedno obstajajo pomisleki o dolgoročnem preživetju bolnikov ter zapletih pri nosečnicah, zdravljenih s celicami CAR-T.[23]

Najpogostejša reakcija po zdravljenju s celicami CAR-T je sindrom sproščanja citokinov (cytokine release syndrome – CRS), stanje, pri katerem se imunski sistem aktivira in sprošča številne vnetne citokine. Klinično se ta sindrom kaže podobno kot sepsa, tj. z visoko vročino, utrujenostjo, mialgijo, slabostjo (navzeo), povečano propustnostjo kapilar, tahikardijo in drugimi motnjam delovanja srca, motnjami delovanja jeter in okvaro ledvic.[24] CRS se pojavi pri skoraj vseh bolnikih, zdravljenih s celicami CAR-T. Prisotnost CRS je pravzaprav diagnostični označevalec, ki kaže na želeno delovanje celic CAR-T pri uničevanju rakavih celic.[23] Poudariti je treba, da izrazitejši CRS ne korelira s povečanim odzivom na zdravljenje, vendar pomeni večje bolezensko breme.[23]

Z zdravljenjem s celicami CAR-T pogosto povezujejo tudi nevrološko toksičnost.[25] Osnovni mehanizem je slabo poznan in je lahko povezan s CRS ali pa ne. Klinični znaki so delirij, delna izguba sposobnosti koherentnega govora ob ohranjenem razumevanju govora (izrazna afazija), zmanjšana budnost (otopelost) in epileptični napadi.[23] Pri nekaterih kliničnih preskušanjih se je pojavila smrt zaradi nevrotoksičnosti. Glavni vzrok smrti zaradi nevrotoksičnosti je možganski edem. V študiji, ki jo je opravila družba Juno Therapeutics, Inc., je v kliničnem preskušanju zaradi možganskega edema umrlo pet bolnikov. Dva bolnika sta bila zdravljena samo s ciklofosfamidom, preostali trije pa so bili zdravljeni s kombinacijo ciklofosfamida in fludarabina.[26] V drugem kliničnem preskušanju, ki ga je sponzoriral Center za raziskovanje raka Freda Hutchinsona, so poročali o enem primeru ireverzibilne in smrtne nevrološke toksičnosti 122 dni po vnosu celic CAR-T.[27]

Pričakovani neželeni učinek je anafilaksija, saj se CAR pridobiva s tujim monoklonskim protitelesom in zato spodbuja imunski odziv.

Prepoznavanje tarče na netumorskem mestu pomeni, da celica CAR-T prepozna pravi antigen, vendar tega izraža zdravo, nepatogeno tkivo. To povzroči napad celic CAR-T na netumorsko tkivo, npr. zdrave celice B, ki izražajo CD19. Stopnja tega neželenega učinka je drugačna, kot pri aplaziji celic B, ki se lahko zdravi s podpornimi infuzijami, do skrajne toksičnosti, ki povzroči smrt.[28]

Obstaja tudi majhna verjetnost, da se bodo celice CAR-T same preoblikovale v rakave celice z insercijsko mutagenezo zaradi vstavljanja gena CAR z virusnim vektorjem v tumoski supresor ali onkogen v genomu gostiteljske celice T. Pri nekaterih retrovirusnih vektorjih (RV) je tveganje manjše kot pri lentivirusnih (LV) vektorjih, vendar so lahko onkogeni oboji. Sekvenčna analiza mest vtavitve CAR v celicah T je omogočila boljši vpogled v vlogo in delovanje celic CAR T ter njihovo preživetje in vivo.[15]

Sklici

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Rajčević U. Razvoj naprednih celičnih terapij na osnovi spremenjenih limfocitov T. Zbornik sestanka: Takojšnje reakcije med aplikacijo onkoloških in bioloških zdravil Ljubljana, Medicinska fakulteta 6.–7. april 2018
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Karas Kuželički, Nataša (2014). Novi pristopi k zdravljenju akutne limfoblastne levkemije pri otrocih. Farmacevtski vestnik, letnik 65, številka 5, str. 368-377.
  3. ↑ 3,0 3,1 »BLA 125646 Tisagenlecleucel - Novartis Briefing document to FDA ODAC« (PDF).
  4. ↑ 4,0 4,1 »FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma«. FDA. Pridobljeno 14. oktobra 2018.
  5. ↑ 5,0 5,1 F.D.A. Approves Second Gene-Altering Treatment for Cancer 2017
  6. ↑ 6,0 6,1 https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/kymriah, vpogled: 14. 10. 2018.
  7. ↑ 7,0 7,1 https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/yescarta, vpogled: 14. 10. 2018.
  8. ↑ Šink A. Gensko zdravljenje z virusnimi vektorji. Farmacevtski vestni 2017; 68: 210-215.
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 Thumbs Up to Latest CAR-T cell Approval - New era for lymphoma, leukemia, possibly other cancers. Oktober 2017
  10. ↑ Jacobson CA, Ritz J (november 2011). »Time to put the CAR-T before the horse«. Blood. 118 (18): 4761–2. doi:10.1182/blood-2011-09-376137. PMID 22053170.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  11. ↑ Kochenderfer, in sod. (2010). »Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. 2010«. Blood. 116 (20): 4099–102. doi:10.1182/blood-2010-04-281931. PMC 2993617. PMID 20668228.
  12. ↑ Kochenderfer, in sod. (2015). »Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor«. Journal of Clinical Oncology. 2015 (33): 540–9. doi:10.1200/JCO.2014.56.2025. PMC 4322257. PMID 25154820.
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 Schultz L, Mackall C (2019). »Driving CAR T cell translation forward«. Science Translational Medicine. 11 (481): eaaw2127. doi:10.1126/scitranslmed.aaw2127. PMID 30814337.
  14. ↑ Lim WA, June CH (Februar 2017). »The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer«. Cell. 168 (4): 724–740. doi:10.1016/j.cell.2017.01.016. PMC 5553442. PMID 28187291.
  15. ↑ 15,0 15,1 Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D, in sod. (Februar 2020). »Persistent Polyfunctional Chimeric Antigen Receptor T Cells That Target Glypican 3 Eliminate Orthotopic Hepatocellular Carcinomas in Mice«. Gastroenterology. 158 (8): 2250–2265.e20. doi:10.1053/j.gastro.2020.02.011. PMID 32060001.
  16. ↑ »U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb's Breyanzi (lisocabtagene maraleucel), a New CAR T Cell Therapy for Adults with Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma«. www.businesswire.com. 5. februar 2021. Pridobljeno 5. februarja 2021.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 17,3 Yu JX, Hubbard-Lucey VM, Tang J (30. maj 2019). »The global pipeline of cell therapies for cancer«. Nature Reviews Drug Discovery. 18 (11): 821–822. doi:10.1038/d41573-019-00090-z. PMID 31673124. S2CID 190862546.
  18. ↑ Brudno and Kochenderfer. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018. 15: 31-46.
  19. ↑ Mikkilineni and Kochenderfer. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma. Blood. 2017. 130: 2594-602
  20. ↑ Almåsbak H, Aarvak T, Vemuri MC (2016). »CAR T Cell Therapy: A Game Changer in Cancer Treatment«. Journal of Immunology Research. 2016: 5474602. doi:10.1155/2016/5474602. PMC 4889848. PMID 27298832.
  21. ↑ »A Cure for Cancer? How CAR-T Therapy is Revolutionizing Oncology« (tiskovna objava). labiotech. 8. marec 2018. Pridobljeno 19. aprila 2018.
  22. ↑ Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (september 2017). »Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts«. EMBO Molecular Medicine. 9 (9): 1183–1197. doi:10.15252/emmm.201607485. PMC 5582407. PMID 28765140.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 23,3 Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). »Toxicity and management in CAR-T cell therapy«. Molecular Therapy Oncolytics. 3: 16011. doi:10.1038/mto.2016.11. PMC 5008265. PMID 27626062.
  24. ↑ Breslin S (Februar 2007). »Cytokine-release syndrome: overview and nursing implications«. Clinical Journal of Oncology Nursing. 11 (1 Suppl): 37–42. doi:10.1188/07.CJON.S1.37-42. PMID 17471824. S2CID 35773028.
  25. ↑ Brudno JN, Kochenderfer JN (Junij 2016). »Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management«. Blood. 127 (26): 3321–3330. doi:10.1182/blood-2016-04-703751. PMC 4929924. PMID 27207799.
  26. ↑ »Study Evaluating the Efficacy and Safety of JCAR015 in Adult B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)«. ClinicalTrials.gov. Pridobljeno 21. februarja 2018.
  27. ↑ Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, Sommermeyer D, Melville K, Pender B, Budiarto TM, Robinson E, Steevens NN, Chaney C, Soma L, Chen X, Yeung C, Wood B, Li D, Cao J, Heimfeld S, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG (Junij 2016). »CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients«. The Journal of Clinical Investigation. 126 (6): 2123–38. doi:10.1172/JCI85309. PMC 4887159. PMID 27111235.
  28. ↑ Makita S, Yoshimura K, Tobinai K (Junij 2017). »Clinical development of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma«. Cancer Science. 108 (6): 1109–1118. doi:10.1111/cas.13239. PMC 5480083. PMID 28301076.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!