Na svojom konte má stovky architektonických realizácii takmer vo všetkých európskych krajinách – od rodinných domov, bazénov cez sídla bánk, administratívne budovy, univerzitné budovy, obchody, galérie, múzeá či veľké developérske zákazky. Vo svojich projektoch je Siza často aj autorom kompletného interiérového vybavenia od nábytku po vázy či popolníky. Popri ateliérovej činnosti pôsobí taktiež ako profesor na Fakulte architektúry na Univerzite v Porte.
V rokoch 1949 až 1955 študoval na Univerzite v Porte (Escola de Belas Artes). Učil ho a vo veľmi veľkej miere i ovplyvnil najvýznamnejší portugalský architekt Fernando Távora, ktorého dočinením má portugalská architektúra dnešnú podobu. Neskôr s ním i spolupracoval, navrhol mu aj rodinný dom. Jeho prvú realizáciu stihol mladý Siza ešte pred ukončením svojho štúdia v roku 1954. Ide o 4 rodinné domy v rodnom Matosinhos. V rokoch 1955–1958 si Siza otvoril svoje prvé architektonické štúdio v Porte.
Jeho architektúra obsahuje modernistické princípy, ktoré sa, tak ako aj v celej portugalskej architektúre, prelínajú so silnými tradíciami rodného Portugalska. V jeho tvorbe ho ovplyvnili najmä Adolfo Loos, Frank Lloyd Wright, Le Corbusier. Sizova architektúra je založená na jednote priestoru a hmoty: stavby sú čisté a súdržné. Siza býva často označovaný za tvorcu minimalizmu. Vo svojej tvorbe rešpektuje a zároveň využíva prostredie, v ktorom sa budova má navrhovať (pozri Kúpalisko Leca de Palmeira v Porte). Architekt dokonale pracuje so svetlom a tieňom.
Výber z tvorby
1956 – 63 – víťazí v súťaži na Boa Nova v Matosinhos a zakladá svoju vlastnú architektonickú prax
1966 – Prímorské kúpalisko Leca da Palmeira, Porto