Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 1GWX, 1Y0S, 2AWH, 2B50, 2BAW, 2ENV, 2GWX, 2J14, 2Q5G, 2XYJ, 2XYW, 2XYX, 2ZNP, 2ZNQ, 3D5F, 3DY6, 3ET2, 3GWX, 3GZ9, 3OZ0, 3PEQ, 3SP9, 3TKM
Идентификаторы
Псевдонимы	PPARD, FAAR, NR1C2, NUC1, NUCI, NUCII, PPARB, peroxisome proliferator activated receptor delta
Внешние ID	OMIM: 600409 MGI: 101884 HomoloGene: 4544 GeneCards: PPARD
Расположение гена (человек) Хр. 6-я хромосома человека[1] Локус 6p21.31 Начало 35,342,558 bp[1] Конец 35,428,191 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 17-я хромосома мыши[2] Локус 17 A3.3|17 14.64 cM Начало 28,232,700 bp[2] Конец 28,301,474 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в skin of thigh tail of epididymis buccal mucosa cell right lobe of thyroid gland left lobe of thyroid gland corpus epididymis mucosa of transverse colon Наибольшая экспрессия в secondary oocyte interventricular septum muscle of thigh Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция sequence-specific DNA binding transcription coactivator activity zinc ion binding связывание с ионом металла steroid hormone receptor activity fatty acid binding связывание с белками плазмы linoleic acid binding protein heterodimerization activity lipid binding DNA-binding transcription factor activity transcription factor binding nuclear receptor activity ДНК-связывающий DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific NF-kappaB binding transcription cis-regulatory region binding RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding nuclear receptor coactivator activity signaling receptor activity Компонент клетки нуклеоплазма клеточное ядро RNA polymerase II transcription regulator complex Биологический процесс fatty acid catabolic process positive regulation of myoblast proliferation positive regulation of epidermis development дифференцировка клеток negative regulation of smooth muscle cell proliferation negative regulation of myoblast differentiation ДНК-зависимая регуляция транскрипции Плацентация regulation of transcription by RNA polymerase II negative regulation of smooth muscle cell migration Заживление ран mRNA transcription cholesterol metabolic process негативная регуляция апоптоза response to glucose response to activity response to organic substance generation of precursor metabolites and energy regulation of fat cell differentiation транскрипция, ДНК-зависимая ДНК-зависимая позитивная регуляция транскрипции response to vitamin A развитие сердца cell-substrate adhesion keratinocyte proliferation positive regulation of gene expression proteoglycan metabolic process regulation of cell population proliferation negative regulation of cell growth fatty acid oxidation позитивная регуляция пролиферации клеток метаболизм глюкозы phospholipid biosynthetic process negative regulation of epithelial cell proliferation positive regulation of skeletal muscle tissue regeneration apoptotic signaling pathway vitamin A metabolic process positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling keratinocyte migration развитие жировой ткани transcription initiation from RNA polymerase II promoter regulation of skeletal muscle satellite cell proliferation positive regulation of fat cell differentiation negative regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of inflammatory response cellular response to lipopolysaccharide cellular response to hypoxia negative regulation of collagen biosynthetic process positive regulation of insulin secretion steroid hormone mediated signaling pathway апоптоз пролиферация negative regulation of transcription by RNA polymerase II intracellular receptor signaling pathway axon ensheathment decidualization fatty acid transport embryo implantation negative regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II липидный обмен fatty acid beta-oxidation glucose transmembrane transport fatty acid metabolic process развитие многоклеточного организма hormone-mediated signaling pathway negative regulation of cholesterol storage regulation of lipid metabolic process response to lipid положительная регуляция транскрипции РНК полимеразой II промотор Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 5467 19015 Ensembl ENSG00000112033 ENSMUSG00000002250 UniProt Q03181 P35396 RefSeq (мРНК) NM_001171818 NM_001171819 NM_001171820 NM_006238 NM_177435 NM_011145 RefSeq (белок) NP_001165289 NP_001165290 NP_001165291 NP_006229 NP_803184 NP_035275 Локус (UCSC) Chr 6: 35.34 – 35.43 Mb Chr 17: 28.23 – 28.3 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта (англ. Peroxisome proliferator-activated receptor delta, сокр. PPAR-δ или PPAR-β), также известный как NR1C2, представляет собой белок — ядерный рецептор, функционирующий как транскрипционный фактор, который у человека кодируется геном PPARD^[5].

Этот ген кодирует один из представителей семейства рецепторов, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR). Впервые он был идентифицирован у лягушек Xenopus в 1993 году^[6].

Полипептидная цепь белка включает в себя 441 аминокислоту, а молекулярная масса составляет — 49903 Да^[7].

Выполняемые функции

PPAR-дельта — это ядерный гормональный рецептор, который регулирует множество биологических процессов и может быть вовлечён в развитие ряда хронических заболеваний, включая сахарный диабет, ожирение, атеросклероз и рак^[8][9].

В мышцах экспрессия гена PPARD увеличивается под воздействием физических упражнений, что приводит к повышению окислительной (жиросжигающей) способности и увеличению количества волокон I типа^[10]. И PPAR-дельта, и агонисты AMPK (АМФ-активируемые протеинкиназы) считаются имитаторами физических упражнений^[11]. В жировой ткани PPAR-β/δ увеличивает как окисление, так и разобщение окислительного фосфорилирования^[10].

PPAR-дельта может функционировать как интегратор репрессии транскрипции и сигнализации ядерных рецепторов. Он активирует транскрипцию различных генов-мишеней, связываясь со специфическими элементами ДНК. Хорошо описанные гены-мишени PPARδ включают PDK4, ANGPTL4, PLIN2 и CD36. Экспрессия этого гена повышена в клетках колоректального рака^[12]. Повышенная экспрессия может быть подавлена аденоматозом полипозной палочки (APC), белком-супрессором опухоли, участвующим в сигнальном пути APC/бета-катенин. Исследования нокаута у мышей позволили предположить роль этого белка в миелинизации мозолистого тела, пролиферации эпидермальных клеток, метаболизме глюкозы^[13] и липидов^[14].

Было показано, что данный белок участвует в дифференциации, депонировании липидов^[15], направленном распознавании, поляризации и миграции кератиноцитов^[16].

Транскриптом PPAR-δ человека.

Роль в развитии рака

Исследования роли PPAR-дельта в развитии рака дали противоречивые результаты. Несмотря на некоторые противоречия, большинство исследований указывают на то, что активация PPAR-дельта может приводить к изменениям, благоприятным для прогрессирования рака^[17]. PPAR-дельта способствует ангиогенезу опухоли^[18].

Распределение по тканям

PPAR-дельта высоко экспрессируется во многих тканях, включая толстую кишку, тонкий кишечник, печень и кератиноциты, а также в сердце, селезёнке, скелетных мышцах, лёгких, мозге и тимусе^[19].

Нокаут-исследования

Нокаутные мыши, лишённые лиганд-связывающего домена PPAR-дельта, жизнеспособны. Однако эти мыши меньше дикого типа как в неонатальном, так и в постнатальном периоде. Кроме того, запасы жира в гонадах мутантов меньше. Мутанты также демонстрируют повышенную эпидермальную гиперплазию при индукции TPA (12-O-Тетрадеканоилфорбол-13-ацетата)^[20].

Лиганды

PPAR-дельта активируется в клетке различными жирными кислотами и производными жирных кислот^[8]. Примеры встречающихся в природе жирных кислот, которые связываются с PPAR-дельта и активируют его, включают арахидоновую кислоту и некоторые представители семейства метаболитов 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, включая 15(S)-ГЭТЕ, 15(R)-ГЭТЕ и 15-ГПЭТЕ^[21]. Было разработано несколько высокоаффинных лигандов для PPAR-дельта, включая GW501516 и GW0742, которые играют важную роль в исследованиях. В одном из исследований с использованием такого лиганда было показано, что агонизм PPARδ изменяет топливные предпочтения организма с глюкозы на липиды^[22]. Первоначально агонисты PPAR-дельта считались перспективными препаратами, имитирующими физические упражнения и способными лечить метаболический синдром, но позже были получены дополнительные данные об их возможном противораковом действии^[17].

Агонисты

• GW501516
• GW0742^[23]
• Селадельпар^[24]
• Телмисартан

Хотя разработка препарата была прекращена из-за исследований на животных, показавших повышенный риск развития рака, GW501516 использовался в качестве препарата для повышения работоспособности^[25]. Он и другие агонисты PPAR-дельта запрещены в спорте^[26][27].

Взаимодействие с белками

Было показано, что рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта взаимодействует с HDAC3^[28][29] и NCOR2^[29].

См. также

• Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором

Примечания

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000112033 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000002250 - Ensembl, May 2017
3. Ссылка на публикацию человека на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Ссылка на публикацию мыши на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (October 1992). "Identification of a new member of the steroid hormone receptor superfamily that is activated by a peroxisome proliferator and fatty acids". Molecular Endocrinology. 6 (10): 1634—1641. doi:10.1210/mend.6.10.1333051. PMID 1333051. S2CID 23506853.
6. Krey G, Keller H, Mahfoudi A, Medin J, Ozato K, Dreyer C, Wahli W (December 1993). "Xenopus peroxisome proliferator activated receptors: genomic organization, response element recognition, heterodimer formation with retinoid X receptor and activation by fatty acids". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 47 (1—6): 65—73. doi:10.1016/0960-0760(93)90058-5. PMID 8274443. S2CID 25098754.
7. UniProt, Q03181 (англ.). Дата обращения: 12 декабря 2023. Архивировано 12 декабря 2023 года.
8. Berger J, Moller DE (2002). "The mechanisms of action of PPARs". Annual Review of Medicine. 53: 409—435. doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018. PMID 11818483.
9. Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (March 2006). "From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions". Progress in Lipid Research. 45 (2): 120—159. doi:10.1016/j.plipres.2005.12.002. PMID 16476485.
10. Giordano Attianese GM, Desvergne B (2015). "Integrative and systemic approaches for evaluating PPARβ/δ (PPARD) function". Nuclear Receptor Signaling. 13: e001. doi:10.1621/nrs.13001. PMC 4419664. PMID 25945080.
11. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. (August 2008). "AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics". Cell. 134 (3): 405—415. doi:10.1016/j.cell.2008.06.051. PMC 2706130. PMID 18674809.
12. Takayama O, Yamamoto H, Damdinsuren B, Sugita Y, Ngan CY, Xu X, et al. (October 2006). "Expression of PPARdelta in multistage carcinogenesis of the colorectum: implications of malignant cancer morphology". British Journal of Cancer. 95 (7): 889—895. doi:10.1038/sj.bjc.6603343. PMC 2360534. PMID 16969348.
13. Lee CH, Olson P, Hevener A, Mehl I, Chong LW, Olefsky JM, et al. (February 2006). "PPARdelta regulates glucose metabolism and insulin sensitivity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (9): 3444—3449. Bibcode:2006PNAS..103.3444L. doi:10.1073/pnas.0511253103. PMC 1413918. PMID 16492734.
14. Entrez Gene: PPARD peroxisome proliferator-activated receptor delta  (неопр.). Дата обращения: 12 декабря 2023. Архивировано 3 июня 2020 года.
15. Schmuth M, Haqq CM, Cairns WJ, Holder JC, Dorsam S, Chang S, et al. (April 2004). "Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-beta/delta stimulates differentiation and lipid accumulation in keratinocytes". The Journal of Investigative Dermatology. 122 (4): 971—983. doi:10.1111/j.0022-202X.2004.22412.x. PMID 15102088.
16. Tan NS, Icre G, Montagner A, Bordier-ten-Heggeler B, Wahli W, Michalik L (October 2007). "The nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta potentiates cell chemotactism, polarization, and migration". Molecular and Cellular Biology. 27 (20): 7161—7175. doi:10.1128/MCB.00436-07. PMC 2168901. PMID 17682064.
17. Wagner N, Wagner KD (May 2020). "PPAR Beta/Delta and the Hallmarks of Cancer". Cells. 9 (5): 1133. doi:10.3390/cells9051133. PMC 7291220. PMID 32375405.
18. Wagner KD, Du S, Martin L, Leccia N, Michiels JF, Wagner N (December 2019). "Vascular PPARβ/δ Promotes Tumor Angiogenesis and Progression". Cells. 8 (12): 1623. doi:10.3390/cells8121623. PMC 6952835. PMID 31842402.
19. Girroir EE, Hollingshead HE, He P, Zhu B, Perdew GH, Peters JM (July 2008). "Quantitative expression patterns of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta (PPARbeta/delta) protein in mice". Biochemical and Biophysical Research Communications. 371 (3): 456—461. doi:10.1016/j.bbrc.2008.04.086. PMC 2586836. PMID 18442472.
20. Peters JM, Lee SS, Li W, Ward JM, Gavrilova O, Everett C, et al. (July 2000). "Growth, adipose, brain, and skin alterations resulting from targeted disruption of the mouse peroxisome proliferator-activated receptor beta(delta)". Molecular and Cellular Biology. 20 (14): 5119—5128. doi:10.1128/MCB.20.14.5119-5128.2000. PMC 85961. PMID 10866668.
21. Mol. Pharmacol. 77:171-184, 2010
22. Brunmair B, Staniek K, Dörig J, Szöcs Z, Stadlbauer K, Marian V, et al. (November 2006). "Activation of PPAR-delta in isolated rat skeletal muscle switches fuel preference from glucose to fatty acids". Diabetologia. 49 (11): 2713—2722. doi:10.1007/s00125-006-0357-6. PMID 16960684.
23. van der Veen JN, Kruit JK, Havinga R, Baller JF, Chimini G, Lestavel S, et al. (March 2005). "Reduced cholesterol absorption upon PPARdelta activation coincides with decreased intestinal expression of NPC1L1" (PDF). Journal of Lipid Research. 46 (3): 526—534. doi:10.1194/jlr.M400400-JLR200. PMID 15604518. Архивировано (PDF) 8 марта 2019. Дата обращения: 12 декабря 2023.
24. Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, Kowdley KV, Vierling JM, Levy C, et al. (August 2023). "Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study". Hepatology. 78 (2): 397—415. doi:10.1097/HEP.0000000000000395. PMC 10344437. PMID 37386786.
25. Koh B (22 March 2013). "Anti-doping agency warns cheats on the health risks of Endurobol". The Conversation (англ.). Архивировано 4 сентября 2023. Дата обращения: 5 сентября 2023.
26. Trevisiol S, Moulard Y, Delcourt V, Jaubert M, Boyer S, Tendon S, et al. (June 2021). "Comprehensive characterization of the peroxisome proliferator activated receptor-δ agonist GW501516 for horse doping control analysis". Drug Testing and Analysis. 13 (6): 1191—1202. doi:10.1002/dta.3013. PMID 33547737. S2CID 231899376.
27. Sobolevsky T, Dikunets M, Sukhanova I, Virus E, Rodchenkov G (October 2012). "Detection of PPARδ agonists GW1516 and GW0742 and their metabolites in human urine". Drug Testing and Analysis. 4 (10): 754—760. doi:10.1002/dta.1413. PMID 22977012.
28. Franco PJ, Li G, Wei LN (August 2003). "Interaction of nuclear receptor zinc finger DNA binding domains with histone deacetylase". Molecular and Cellular Endocrinology. 206 (1—2): 1—12. doi:10.1016/S0303-7207(03)00254-5. PMID 12943985. S2CID 19487189.
29. Shi Y, Hon M, Evans RM (March 2002). "The peroxisome proliferator-activated receptor delta, an integrator of transcriptional repression and nuclear receptor signaling". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (5): 2613—2618. Bibcode:2002PNAS...99.2613S. doi:10.1073/pnas.052707099. PMC 122396. PMID 11867749.