Александр Македонский после взятия Тира двинулся на Египет (в конце 332 до н. э.), который в то время находился под властью Персии, и завоевал его. В этом же году была заложена Александрия, резиденция Птолемеев и один из центров эллинистической культуры. Первый из Птолемеев — Птолемей I, сын Лага, прозванный впоследствии за оказание помощи родосцам (305) Сотером (спасителем) — по преданию приходился Александру Великому единокровным братом (был незаконным сыном его отца Филиппа II).
Во время борьбы Александра с Грецией и особенно в персидских его походах одним из его главных помощников был Птолемей, сын Лага. При разделе сатрапий после смерти Александра (323 год до н. э.) Птолемей получил Египет. С самого начала он сумел путём гуманных и умных мероприятий утвердить свою власть. Он потерял Кипр (где правил его брат Менелай), но присоединил к Египту Кирену (308 год до н. э.), в 306 году до н. э. принял царский титул, захватил Сирию и Ликию (которые потерял в дальнейшем), сделал попытку завоевать Коринф и Сикион, но вскоре ему пришлось защищаться в Египте от нашествия Антигона Одноглазого.
В 302 году до н. э. образовался союз Кассандра, Лисимаха, Птолемея и Селевка против Антигона. В битве при Ипсе (301 год до н. э.) Антигон пал, и каждый из союзников сохранил свои владения. После этого Птолемей мало вмешивался в дела внешней политики, поскольку они не касались Египта. Птолемей сохранил в своём царстве общий строй туземной жизни, и Египет скорее других сатрапий оправился после грандиозной борьбы, начатой Александром (Эллинистический Египет).
Александрия стала важнейшим культурным центром; здесь по инициативе Птолемея было положено основание Великой Библиотеке и Музею, куда стекались как в центр интеллектуальной жизни средиземноморского мира поэты и учёные.
Преемником Птолемея I, умершего в 283 году до н. э., стал его сын Птолемей II Филадельф, прозванный так за примерную будто бы любовь к сестре-жене. Он получил блестящее образование, но был жесток и при этом изнежен. Во внешней политике он старался избегать борьбы и действовал путём ловких манипуляций и переговоров. Он снова приобрёл Кирену, отданную для управления его брату Магу, обручив дочь Мага со своим сыном-наследником. Далее ему удалось на время приобрести некоторые города и земли в Сирии. После второй сирийской войны (266—263 годы до н. э.) Птолемей удержал за собой Финикию, Ликию, Карию и прибрежные города в Малой Азии (Кавн и Эфес). Он вмешивался в дела Греции, стремясь приобрести Кикладские острова и помешать возвышению Македонии (так называемая Хремонидова война, 266 год до н. э.). Он поддерживал коммерческие отношения с Римом, получая оттуда сырьё для переработки в Египте. При его дворе мы встречаем многих известных учёных и писателей (Каллимаха, Феокрита, Манефона, Эратосфена, Зоила). Птолемей II был ценителем книг и знаний. Он возвёл много роскошных построек, строил города, устраивал празднества, реставрировал и украсил южный храм между Луксором и Карнаком. Убийство его дочери Береники, отданной замуж за селевкидского царя Антиоха II, вызвало третью сирийскую войну (247—239 годы до н. э.), которую начал и закончил сын и преемник Филадельфа — Птолемей III Эвергет (247—221 годы до н. э.).
Птолемей Эвергет победил Селевка II, пользуясь нерасположением к нему азиатских городов, и присоединил к Египту Сирию, Киликию и города южной Ионии. Только мятеж в Египте заставил его окончить войну, которая дала ему в добычу 40 000 талантов серебра и массу драгоценной утвари. В числе добычи были священные изображения египтян, отнятые древнеперсидским царём Камбизом II при покорении Египта. За их возвращение Птолемей III и получил прозвание Эвергета (благодетеля). По поводу этого похода Каллимах написал известное стихотворение на «кудри Береники» (Каллимах, XIV, 53-4). В 245 году до н. э. произошла битва[англ.] при острове Андросе против македонян; Антигон II Гонат был побеждён. На море утвердилась на время египетская гегемония. Египетский царь достиг заветной цели — первенства среди других держав (особенно над Сирией и Македонией). Война с родосцами (242 год до н. э.) была, однако, неудачна для Египта. В 223 году до н. э. Птолемея пригласили в главнокомандующие Ахейского союза по предложению Арата, который задался целью освободить Грецию от тираний с помощью могущественных держав, особенно Македонии и Египта. Вскоре, однако, Эвергет принял сторону Клеомена, противника Ахейского союза. Разбитый при Селлазии (221 год до н. э.), Клеомен бежал в Египет и убедил Птолемея начать борьбу с Антигоном III Досоном, но Птолемей III Эвергет вскоре умер. Во вторую половину его царствования Египет уже потерял часть своего могущества: Македония вмешивалась в дела Греции, опережая Птолемея.
Преемник Птолемея III, Птолемей IV Филопатор (221—204 годы до н. э.), принял монархию, наполовину утратившую свой прежний блеск. Государи теперь ценили покой и наслаждения и меньше занимались делами. Филопатор был жесток, развратен, за что получил прозвание Трифона (изнеженного), и был трезв лишь когда совершал богослужение. Большое влияние приобрела фаворитка царя Агатоклея и другие гетеры. Он писал трагедии и воздвиг храм в честь Гомера. Как раз в это время Македония достигла апогея своего могущества в Элладе, а Антиох III стремился к возвышению Сирии. При столкновении с Сирией Египет потерял несколько городов (Тир, Птолемаиду). Иудея также перешла под власть Сирии. В 217 году до н. э. египтяне одержали победу при Рафиахе над Антиохом III. Египет ещё не совсем утратил своё могущество: он снабжал хлебом Рим и вмешивался в дела Греции.
Преемником Филопатора был его сын Птолемей V Эпифан (204—181 годы до н. э.). Ещё 4-летним мальчиком он был отдан в заложники римлянам. Его опекун Агафокл попытался было захватить власть, но это ему не удалось. После смерти Агафокла также неудачно регентство пытался захватить Тлеполем. Эпифан всю жизнь оставался орудием в руках своих приближённых. Македония и Сирия следили за упадком некогда могучего соседа: Фракия, Финикия и Келесирия отошли от Египта. Благодаря вмешательству Рима Птолемей Эпифан сочетался браком с Клеопатрой I, дочерью сирийского царя Антиоха III. Египетские жрецы проявляли расположение к Птолемею V в ответ на освобождение их от податей и его внимание к их культу. В 194 году до н. э. над ним был совершён в храме Птаха в Мемфисе обряд восшествия на трон фараонов. При столкновении римлян с Антиохом III и этолянами Птолемей V помогал римлянам деньгами и войском (191 год до н. э.). Позднее он заключил союз с ахейцами против сирийцев.
Птолемею V, умершему от яда, наследовал старший из двух его сыновей, Птолемей VI Филометор (181—146 годы до н. э.). За его малолетством регентство приняла его мать, Клеопатра I. После её смерти евнух Эвлей и келесириец Леней заступили на её место. Их попытки вернуть отнятые Сирией земли были неудачны. Сирийский царь Антиох IV Эпифан вторгся в Египет, ограбил храмы и хотел короноваться в Мемфисе царём Египта, но александрийцы возвели на престол брата Птолемея Филометора — Птолемея VIII Эвергета. Антиох Эпифан, рассчитывавший на междоусобную войну, обманулся в своих расчётах и снова напал на Египет. Война окончилась в его пользу присоединением к Сирии Кипра. Со 170 года до н. э. братья правили совместно, но в 164 году до н. э. между ними произошёл разрыв. Птолемей VIII Эвергет одержал верх, но Филометор отправился в Рим, который помог ему вернуть престол. Отстранённый от власти, Эвергет пытался занять Кипр, но потерпел неудачу и был взят в плен. Филометор простил его и дал ему в управление Кирену. Войну с Сирией Филометор вёл с успехом, но на обратном пути он встретился с прежним сирийским царём Александром Баласом и был им убит.
Престол перешёл к Птолемею VIII Эвергету II (Фискону) (146—117 годы до н. э.). Иудейский полководец Ония хотел удержать престол для вдовы и детей Птолемея VI, но Птолемей VIII завоевал власть и велел убить племянника Птолемея VII Эвпатора, законного наследника престола, равно как и всех недовольных. Александрия потеряла многих выдающихся учёных и государственных мужей. Около 130 года до н. э. произошло восстание. Поводом к нему был разрыв царя со своей женой и сестрой Клеопатрой II, вдовой Птолемея VI и матерью Птолемея Эвпатора, от которой он также имел сына, и женитьба на её дочери от Птолемея VI — Клеопатре III. Александрийцы подожгли дворец и заставили царя бежать на Кипр. Там он убил своего сына и послал его матери изуродованные части его тела. Новое восстание, вызванное этим зверством, окончилось примирением, и остальное время царствования Птолемея VIII прошло спокойно. Он исправлял текст Гомера, посылал экспедиции и сам объезжал свои владения с целью ознакомления с географией и этнографией стран; написал сочинение ύπуμνήματα. С его именем связано запрещение вывозить папирус из Египта, благодаря чему был изобретён пергамент. После его смерти трон перешёл к его вдове, с предоставлением ей права выбрать в соправители одного из двух её сыновей. Она удалила нелюбимого старшего сына, Птолемея IX Сотера II Лафура (Латира) Филометора, на Кипр (ещё при жизни отца), и избрала в соправители младшего сына, Птолемея X Александра I. По требованию народа ей пришлось, однако, призвать Латира, заставив его предварительно развестись с женой-сестрой Клеопатрой, которая казалась ей опасной, а младшего отправила наместником на Кипр. До 107 года до н. э. она правила совместно с Латиром; но когда он, вопреки её воле, решился послать помощь Антиоху Кизикскому против МаккавеяИоанна Гиркана I, она возмутила против него войска и опять возвела на престол своего любимца. С ним она правила до 89 года до н. э.. Между тем Латиру, по проискам матери, пришлось удалиться на Кипр и оттуда через некоторое время он объявил ей войну. Александр I отказался от власти, но Клеопатра настояла на том, чтобы он сохранил её. Вскоре после этого Александр I восстал против матери, убил её, бежал, вследствие народного недовольства, и умер по дороге на Кипр (89 год до н. э.). Латир был вызван с Кипра и без перерыва царствовал до конца жизни (81 год до н. э.). Между тем умер Птолемей Апион (сын Ирены, любовницы Эвергета II) завещал римлянам Кирену.
В 85 году до н. э. римские послы явились в Александрию, прося о содействии Египта против Митридата VI, но, по Плутарху («жизнь Лукулла»), получили отказ. По смерти Лафура 6 месяцев правила его дочь (жена умершего Александра I) Береника, а затем её пасынок, Птолемей XI Александр II. Молодой царь, выросший на острове Косе, сперва жил у Митридата Понтийского, а затем бежал к Сулле, который убедил его жениться на царице, своей мачехе. Брак этот был несчастлив; жена была убита мужем, которого умертвил разгневанный этим народ. На этом прекратилась прямая линия Лагидов.