Манискалко родился в пригороде города Арлингтон-Хайтс, Иллинойс, его родители были итальянскими иммигрантами. После переезда в Лос-Анджелес в 1998 году Себастьян начал свою карьеру, выступая в открытых микрофонах и в барах, попутно работая официантом в отеле Four Reasons в Беверли-Хиллз[1]. В 2005 году Себастьян Манискалко стал выступать в Comedy Store в Западном Голливуде.