Ингибиторы вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз

Ингибиторы вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз являются препаратами, которые потенциально можно будет использовать для предотвращения процессов размножения РНК-содержащих вирусов, в том числе вируса Эбола, вируса Марбурга, респираторно-синцитиального вируса, вируса Джунина, вируса лихорадки Ласса, вируса Нипах, вируса Хендра, а также коронавирусов (включая вирусы MERS и SARS)[1][2]. При этом важно отметить, что в отличие от вирусов млекопитающие за редким исключением (некоторых рукокрылых[3]) не зависят от активности РНК-зависимых РНК-полимераз[4][5]

В качестве ингибиторов вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз были предложены вещества которые напоминают аденозин или гуанозин. Так например рибавирин, имея структуру, сходную с пуриновым нуклеотидом, включается в РНК, как базовый аналог аденина или гуанина, одинаково хорошо образуя пару с урацилом или цитозином, что вызывает остановку РНК-зависимой репликации в РНК-вирусах и, следовательно, размножение РНК-вирусов[6][7]. Низкая эффективность и множество побочных действий рибавирина вынудили исследователей найти его аналог c немного меньшей токсичностью - тарибавирин, названный вирамидином[8]. Применение рибавирина было оспорено в некоторых работах показавших, что он одновременно являясь ингибитором инозинмонофосфат (ИМФ) дегидрогеназы наоборот способствовал усилению SARS-CoV инфекции вместо того чтобы ее предотвращать[9]

Еще одним ингибитором вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз является глицирризин. Глицирризин и его производные намного более активно чем рибаверин ингибируют репликацию SARS-коронавируса (SARS-CoV) in vitro[10][11][12][13].

К числу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу, относится также Ремдесивир [14][15].

Учитывая низкий уровень точности при выборе субстрата вирусными РНК-зависимыми РНК-полимеразами[16], были предложены в качестве противовирусных препаратов также некоторые другие аналоги нуклеотидов и нуклеозидов[17][18][19]

Примечания

  1. ↑ te Velthuis, A. J. (2014). Common and unique features of viral RNA-dependent polymerases. Cellular and molecular life sciences, 71(22), 4403-4420. doi:10.1007/s00018-014-1695-z PMC 4207942
  2. ↑ Venkataraman, S., Prasad, B. V., & Selvarajan, R. (2018). RNA dependent RNA polymerases: insights from structure, function and evolution. Viruses, 10(2), 76. doi:10.3390/v10020076 PMC 5850383
  3. ↑ Horie, M., Kobayashi, Y., Honda, T., Fujino, K., Akasaka, T., Kohl, C., ... & Corman, V. M. (2016). An RNA-dependent RNA polymerase gene in bat genomes derived from an ancient negative-strand RNA virus. Scientific reports, 6, 25873. doi:10.1038/srep25873 PMC 4865735
  4. ↑ Pinzón, N., Bertrand, S., Subirana, L., Busseau, I., Escrivá, H., & Seitz, H. (2019). Functional lability of RNA-dependent RNA polymerases in animals. PLoS genetics, 15(2), e1007915. doi:10.1371/journal.pgen.1007915 PMC 6396948
  5. ↑ Brinton, M. A., & Plemper, R. K. (2019). Editorial overview: Antiviral strategies: Antiviral drug development for single-stranded RNA viruses. doi:10.1016/j.coviro.2019.05.011
  6. ↑ Ortega-Prieto AM, Sheldon J, Grande-Pérez A, Tejero H, Gregori J, Quer J, Esteban JI, Domingo E, Perales C (2013). Extinction of hepatitis C virus by ribavirin in hepatoma cells involves lethal mutagenesis. PLoS One. 8 (8): e71039. doi:10.1371/journal.pone.0071039. PMC 3745404
  7. ↑ Crotty S, Cameron C, Andino R (2002). "Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis?". Journal of Molecular Medicine. 80 (2): 86–95. doi:10.1007/s00109-001-0308-0. PMID 1190764
  8. ↑ Sidwell RW, Bailey KW, Wong MH, Barnard DL, Smee DF (2005). In vitro and in vivo influenza virus-inhibitory effects of viramidine. Antiviral Research. 68 (1): 10–7. doi:10.1016/j.antiviral.2005.06.003. PMID 16087250
  9. ↑ Barnard, D. L., Day, C. W., Bailey, K., Heiner, M., Montgomery, R., Lauridsen, L., ... & Carson, D. A. (2006). Enhancement of the infectivity of SARS-CoV in BALB/c mice by IMP dehydrogenase inhibitors, including ribavirin. Antiviral research, 71(1), 53-63. doi:10.1016/j.antiviral.2006.03.001 PMID 16621037
  10. ↑ Sun, Z. G., Zhao, T. T., Lu, N., Yang, Y. A., & Zhu, H. L. (2019). Research Progress of Glycyrrhizic Acid on Antiviral Activity. Mini reviews in medicinal chemistry, 19(10), 826-832. doi:10.2174/1389557519666190119111125 PMID 30659537
  11. ↑ Cinatl, J., Morgenstern, B., Bauer, G., Chandra, P., Rabenau, H., & Doerr, H. W. (2003). Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus. The Lancet, 361(9374), 2045-2046. doi:10.1016/s0140-6736(03)13615-x PMID 12814717
  12. ↑ Hoever, G., Baltina, L., Michaelis, M., Kondratenko, R., Baltina, L., Tolstikov, G. A., ... & Cinatl, J. (2005). Antiviral Activity of Glycyrrhizic Acid Derivatives against SARS− Coronavirus. Journal of medicinal chemistry, 48(4), 1256-1259. doi:10.1021/jm0493008 PMID 15715493
  13. ↑ Pruijssers, A. J., & Denison, M. R. (2019). Nucleoside analogues for the treatment of coronavirus infections. Current opinion in virology, 35, 57-62. doi:10.1016/j.coviro.2019.04.002 PMID 31125806
  14. ↑ Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, et al. (2018). Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 9(2). doi:10.1128/mBio.00221-18. PMC 5844999.
  15. ↑ Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, et al. (2017). Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine. 9 (396): eaal3653. doi:10.1126/scitranslmed.aal3653 PMC 5567817
  16. ↑ Selisko, B., Papageorgiou, N., Ferron, F., & Canard, B. (2018). Structural and functional basis of the fidelity of nucleotide selection by flavivirus RNA-dependent RNA polymerases. Viruses, 10(2), 59. doi:10.3390/v10020059 PMC 5850366
  17. ↑ Ju, J., Li, X., Kumar, S., Jockusch, S., Chien, M., Tao, C., ... & Russo, J. J. (2020). Nucleotide Analogues as Inhibitors of SARS-CoV Polymerase. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.12.989186
  18. ↑ Öberg, B. (2006). Rational design of polymerase inhibitors as antiviral drugs. Antiviral research, 71(2-3), 90-95. doi:10.1016/j.antiviral.2006.05.012 PMID 16820225
  19. ↑ Leyssen, P., De Clercq, E., & Neyts, J. (2008). Molecular strategies to inhibit the replication of RNA viruses. Antiviral research, 78(1), 9-25. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2008.01.004

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!